有机硼化合物在现代有机化学中占有十分重要的地位,作为有用的合成子,该类化合物可以进行多种转化。近年来,有机硼出现在功能分子,包括药物分子中的频率也越来越高。α-卤代烯基硼酸酯是一类两性分子,其结构中既含有亲核的碳-硼键,又含有亲电的碳-氯键,在有机合成中具有重要的应用价值。例如,通过偶联反应,α-氯代烯基硼酸酯可以转化成多取代的烯烃;此外,该化合物还可用于合成蛋白酶抑制剂的重要药效团氨基硼酸。目前关于此类化合物的合成方法报道较少,已有的方法存在反应条件苛刻、底物适用范围窄等缺点。
最近,中山大学药学院的王洪根教授课题组在已有研究的基础上(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 10069),发展了一种高立体选择性合成α-氯代烯基硼酸酯的方法。作者以烯基(N-甲基亚胺二乙酸)硼酸酯(N-甲基亚胺二乙酸:MIDA)作为底物,分别与氯代试剂PhSeCl和t-BuOCl反应,以较高的立体选择性发散式地得到了Z 式和E 式构型的α-氯代烯基硼酸酯。
图1. α-氯代烯基硼酸酯的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
机理实验中,作者发现与频哪醇硼酸酯相比,MIDA硼酸酯基团的引入不仅增加了底物的反应活性,而且减少了脱硼氯代副产物的产生。另外,通过Z构型底物参与反应,作者发现两个氯代反应均为立体专一性的反应。对于Z式α-氯代烯基硼酸酯的形成,作者认为底物首先与PhSeCl反应形成硒鎓离子A,氯负离子随后对其进行反马氏亲核进攻得到B,最后发生顺式消除。而对于E 式α-氯代烯基硼酸酯的形成,作者推测的机理如下:烯基与氯正离子首先发生反应,该过程同时伴随着C-C σ键的旋转,形成C-B键超共轭稳定的苄基正离子E,C-C σ键进一步小角度旋转,通过过渡态G发生β-H消除得到产物。中间体E还可以被体系中的水进攻,得到顺式氯羟基化的产物,该产物是反应观察得到的副产物。
图2. 可能的反应机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
此外,为了证明该反应的实用性,作者对得到的产物进行了一系列的衍生化实验。例如,产物中的MIDA硼酸酯可以转化成碘、氰基,也可以发生迭代偶联反应,生成三取代的烯烃。作者还将该方法应用到抗雌激素药物克罗米芬的合成过程中。
图3. 产物的衍生化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
总结
王洪根教授课题组报道了烯基MIDA硼酸酯的立体选择性氯代反应。该反应采用PhSeCl和t-BuOCl作为氯源,可以分别得到Z 式和E 式的α-氯代烯基硼酸酯。该反应条件温和,具有良好的底物普适性和官能团兼容性。MIDA硼酸酯基团的引入对反应的活性和立体选择性至关重要。该成果是王洪根教授课题组对有机硼化合物合成方法的又一突破。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上,文章的第一作者是中山大学的博士研究生曾要富,研究工作得到了国家自然科学基金委,中组部青年千人计划的大力支持。
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