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基于烯丙基迁移的Pd/B共催化反应构建非环季碳2019-02-14

过渡金属催化的不对称烯丙基烷基化反应(asymmetric allylic alkylation,简称为AAA反应)是构建手性分子重要的方法之一。该类反应在实现醛、酮、1,3-二羰基化合物的不对称转化中发挥着重要作用。目前AAA反应主要面临着两个挑战:(1)如何将亲核试剂拓展到α-H酸性较弱的羧酸衍生物;(2)如何在非环体系中构建季碳手性中心。实现该类反应的关键是构建立体构型确定的四取代烯醇化物及其羧酸氧化态的等价体。Evans等人从α-二取代的腈类化合物出发,通过形成N-锂化的前手性阴离子作为羧酸衍生烯醇化物的等价体实现了AAA反应。侯雪龙等人从包含二苯基胺的酰胺出发,经由四取代的烯醇化物实现了AAA过程。Stoltz和Marek等人从炔基氨基甲酸酯类化合物出发,经顺式的碳金属化、氧化以及O-烯丙氧基羰基化生成四取代的O-烯丙氧基羰基烯醇化物,随后经羟基保护、钯催化的脱羧AAA反应生成酰胺α位烯丙基化的产物。尽管目前该领域已经取得了不少的进展,但仍然面临着官能团兼容性较差以及原子经济性不高等局限。

日本东京大学Motomu Kanai教授在之前的研究中,报道了在硼催化剂和胺的作用下,羧酸选择性地生成烯醇化物,从而实现了羧酸型Mannich反应和Aldol反应。最近,他们将钯(Pd)催化剂与硼催化体系结合起来,从α,α-二取代的O-烯丙基酯出发,在Pd催化剂的作用下形成手性π-烯丙基Pd配合物,羧酸酯部分在硼催化剂的作用下形成手性的α,α-二取代的羧酸衍生的烯醇化物,前者作为亲电子,后者作为亲核子,两者发生对映选择性的偶联,反应中涉及烯丙基迁移过程,最终实现了包含α-季碳中心的α-烯丙基羧酸的不对称合成。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 催化AAA反应构建α-季碳羧酸衍生物。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

作者选择烯丙基酯1a作为模板底物,对Pd/B共催化体系的不同手性配体等条件进行了考察,发现当使用L1作为Pd催化剂的配体、L2作为硼催化剂的配体时,反应能以91%的收率和90%的ee值得到目标产物2a

图2. 反应条件的筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

随后在优化的条件下,作者对烯丙基酯的底物适用范围进行了探究。不难看出,该反应具有良好的底物适用性,大部分底物参与反应都能取得良好到优秀的产率,对映选择性中等至良好,不同官能团如氯原子、氰基、酰胺、酯基等都可以很好地兼容。

图3. 底物适用范围的考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

由于该反应在形式上是一个重排反应,作者尝试通过实验研究反应过程中是否涉及分子内烯丙基迁移的过程。作者采用等量的1u1c作为底物参与反应,四种可能的产物6u6a6y6c均可观测到,总产率高达96%,由此说明亲核试剂3和亲电试剂4的存在时间足够长,可以避免溶剂笼效应,反应经历分子间的过程。同时,作者还进一步将羧酸化合物7与乙酸烯丙酯混合,能以较高的收率和ee 值得到不对称烯丙基化的产物。

图4. 分子间烯丙化的验证以及分子间AAA反应的拓展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

——总结——

Motomu Kanai教授设计了Pd/B共催化体系,从α,α-二取代的O-烯丙基酯出发,反应经烯丙基迁移实现了AAA过程。该方法利用两种手性催化剂精细调控C-C键形成的手性环境,高对映选择性地构建了手性季碳中心,为多官能化的分子进行后期修饰时选择性地引入烯丙基提供了有效的途径。

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