前沿科研成果

铱催化的苄氧羰基保护的胺类邻位C(sp2)–H官能化反应

胺类化合物普遍存在于生物活性化合物、天然产物和经批准的药物中，所以它们是有机合成化学中非常重要的骨架。在过去的几十年里，科学家们已经研究出了构建芳香烷基胺的各种方法，其中最有效的策略就是利用过渡金属催化直接发生C-H键官能化，其最大优点是可以避免底物的预官能化。其中，Daugulis课题组、陈弓课题组和马大为课题组先后开发出多种N,N-双齿导向基团协助的选择性C-H官能化反应（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13154; Org. Lett. 2011, 13, 4850; Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 12152）。同时，余金权课题组证明了三氟甲磺酰基作为导向基和N-保护的氨基酸配体结合也可以高效地发生C-H官能化反应（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16344）。此外，赵应声课题组之前报道的草酰胺定位基也是一种有效的协助远程C-H官能化的N,O-双齿配位基团（图1, Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 9884）。尽管这些大大丰富了胺类官能化的方法，但是安装和切除氨基导向基所需要的额外步骤限制了它们在合成化学中的进一步应用。

图1 导向基团协助的C-H官能化反应

（来源：Organic Letters）

另一方面，氯甲酸苄酯（Cbz-Cl）是复杂结构分子合成中常用的氨基保护基，直接使用苄氧酰胺辅助导向的C-H键官能化反应在合成化学中有着重要意义。到目前为止，还没有关于使用Cbz酰胺辅助导向的C-H键活化的报道。同时，尽管钯催化剂在促进C-H活化中表现出优异的能力，但是仅仅有少数可以直接用酰胺完成C-H官能化的实例，原因可能在于酰胺的强配位能力抑制了C-H键活化步骤。最近，铱催化的C-H键官能化反应取得了重大进展，极大的丰富了底物范围和反应类型。由此作者设想，能否运用Cbz为氨基保护基，在铱催化的作用下完成苄胺的炔基化反应或其他的C-C成键反应。

首先，作者将Cbz保护的苄胺作为反应底物，五甲基环戊二烯二氯化铱（[Cp*IrCl2]2）为催化剂，三异丙基硅基炔溴为炔基化试剂，特戊酸为添加剂，在碱性条件下反应得到了苄胺邻位炔基化产物（图2）。紧接着作者尝试优化条件，使用Rh催化剂代替了Ir催化剂，发现产率大幅下降。不仅如此，当采用醋酸钯催化剂时，反应并不能发生，只有原料剩余。这两点足以说明[Cp*IrCl2]2催化剂在此反应中的特殊性。在这之后，作者尝试了其他各种各样的溶剂，发现此反应在甲苯、环己烷等非极性溶剂中反应效果较好，而在DMF等极性溶剂中几乎不反应。此外，碱添加剂的筛选结果表明碳酸铯的效果最佳；酸添加剂的筛选结果表明大位阻酸添加剂对产率的影响不大，特戊酸在此反应中的作用是活化C-H键。

图2 条件优化

（来源：Organic Letters）

在得到最优的反应条件后，作者开始研究反应所适用的底物范围（图3）。在一般条件下，Cbz保护的苄胺上含有Me和MeO等供电子基时，反应活性良好；当取代基为 CF3、CN或CO2Me等吸电子基时，反应产率会相应的下降。这说明苯环上的电子云密度对此反应有较大影响。杂环底物同样适用于此反应，当杂环为呋喃时，能以极高的产率得到炔基化产物。通过对反应条件稍作修改，Cbz-苯乙胺的邻位炔基化反应也能顺利进行。

图3 底物拓展

（来源：Organic Letters）

为了阐明该Cbz-酰胺配位辅助Ir (III)催化C-H官能化反应的机理，作者设计了一系列实验（图4）。酮类底物的实验结果表明酮类不能作为配位中心，反应不经历羰基-Ir配位的过程。对照实验则表明酰胺N-H在形成N-Ir键中的重要作用。同位素标记实验的结果说明可能在催化循环过程中形成了N-Ir键。

图4 机理探究

（来源：Organic Letters）

基于上述实验结果和文献报道，作者提出了这类炔基化反应可能的机理（图5）。最初二聚体铱催化剂与苄胺底物在碳酸铯提供的碱性环境下转化为配合物I；随后，经质子转移产生环铱中间体II；紧接着炔溴与II发生氧化加成，并在碱的帮助下完成脱溴还原消除，得到配合物IV；最后IV与底物和碳酸铯反应得到炔基化产物3a和配合物I，I继续参与到反应循环中。

图5 催化循环

（来源：Organic Letters）

该研究成果发表在Organic Letters上，苏州大学赵应声副教授和曾润生副教授为共同通讯作者，苏州大学硕士研究生李国宝为文章的第一作者。