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铁催化脂肪醚的C-O/C-O闭环复分解反应2019-02-22

多重键的复分解反应是有机合成中最有趣的反应之一。其中,烯和炔的闭环复分解反应已成为合成小环、中环和大环的有力工具。近期,Schindler和Li分别报道了铁催化的烯烃和羰基化合物的闭环复分解反应,该方法现已应用于共轭材料和不饱和杂环的合成(Scheme 1)。然而,单键尤其是C(sp3)-X键参与的复分解反应却很少被报道。其原因在于该反应中存在烷基-金属中间体的竞争性β-氢消除,并且氧化加成反应能垒较高。

近日,德国马普煤炭研究所的Bill Morandi博士首次报道了铁催化脂肪族二醚的C-O/C-O闭环复分解反应,该反应为四氢呋喃、四氢吡喃和吗啉类化合物的合成提供了新途径(Angew. Chem. Int. Ed.2018, DOI: 10.1002/anie.201802563)。

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

首先,作者以1,5-二甲氧基戊烷(1)为底物对反应条件进行了筛选(Table 1)。20 mol%的Fe(OTf)3作为路易斯酸催化剂可以使反应以85%的收率得到目标产物。其它弱配位的MX3盐如AlCl3、Sc(OTf)3、FeCl3和FeBr均具有不同程度的催化性能。溶剂的筛选结果显示强配位溶剂(乙腈、氯化物溶剂)不利于反应的进行。

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

紧接着,作者研究了该反应的底物适用范围(Table 2)。通过调节脂肪醚碳链的长度可以选择性合成五元及六元环醚。底物中含有氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基等取代基的芳环可以顺利发生复分解反应。3位含有大位阻的偕二甲基官能团也可以良好的收率得到目标产物。值得注意的是,该反应可用于桥环及螺环化合物的合成,显示了其在药物研发中的巨大潜力。另外,该反应同样适用于二氧六环及吗啉类化合物的合成(Scheme 2)。

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

随后作者研究了这类闭环复分解反应的反应机理(Scheme 3)。作者通过气质联用仪(GC-MS)监测到了反应体系中生成的副产物二甲醚,并通过另外三组对照试验进一步证明气相的二甲醚不是促使反应正向进行的驱动力,而且该反应并非可逆反应。

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

此外,作者发现化合物26可以与Fe(OTf)3、NaOMe相互作用得到目标产物,而且化合物1和化合物8在同一反应体系中反应可以得到交叉产物,这表明该反应经历双分子反应机理(Scheme 4)。当使用AlCl3代替Fe(OTf)3时可以检测到1-氯丙烷的生成,证明环状氧鎓离子是反应的中间体。

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

基于上述的实验结果,作者提出了反应可能的机理,如图Scheme 5所示:Fe(OTf)3首先与醚氧原子形成路易斯酸碱加合物34;然后非配位的氧原子发生分子内亲核进攻得到环状氧鎓中间体26和Fe-OMe络合物27;最后26发生脱甲基化得到四氢吡喃(2)和二甲醚(3)。

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

结语:德国马普煤炭研究所Bill Morandi博士首次报道了铁催化脂肪族二醚的C-O/C-O闭环复分解反应,该反应为四氢呋喃、四氢吡喃和吗啉类化合物的合成提供了新途径。机理研究实验表明反应由易斯酸催化进行,环状氧鎓是反应的关键中间体。另外,该反应为开发新的惰性C(sp3)-X键参与的复分解反应提供了新思路。

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