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三组分的光催化反应合成三级烷基胺2019-02-27

‍三级脂肪胺具有独特的生理活性,该类结构的药物可影响神经传导的途径,在治疗神经退行性疾病(如阿尔兹海默氏症)和代谢综合征(如肥胖)等领域发挥了重要的作用(图1a)。传统方法获得这些分子需要多步合成和繁琐的纯化步骤,严重阻碍了药物的研发进展。因此,发展从简单原料出发合成复杂叔胺的方法在合成和药物化学领域都具有深远的影响。随着过渡金属催化反应的发展,人们建立了多种从sp2杂化体系的原料出发合成胺类化合物的方法,如Buchwald-Hartwig胺化、烯烃氢胺化等,但合成复杂烷基胺的策略还非常有限。

近期,英国剑桥大学化学系的Matthew J. Gaunt教授课题组通过三组分的光催化还原策略,实现了二烷基胺、羰基化合物与烯烃的三组分偶联,一步合成了结构复杂多样的三级烷基胺产物。反应在可见光的参与下发生单电子转移,还原原位形成的亚铵离子,选择性地得到烷基取代的α-氨基自由基,随后与烯烃偶联形成最终产物。该方法具有良好的官能团兼容性,并可用于复杂分子的后期修饰,相关工作发表在Nature 上。

图1. 多组分光催化反应合成叔烷基胺。图片来源:Nature

Matthew J. Gaunt教授课题组认为,由二级烷基胺与烷基取代的羰基化合物形成的亲电亚铵离子物种可能对单电子还原的催化过程具有很好的活性(图1b),由此产生的α-氨基自由基随后可与第三种反应物(如烯烃)发生交叉偶联反应形成C(sp3)-C(sp3)键。然而,由预先形成的亚铵离子生成全烷基α-氨基自由基的方法极少,而且都在实际规模应用中存在一定问题。除此之外,α-氨基自由基对烯烃的加成也局限于分子内反应。为了克服这些问题,作者认为通过可见光活化光催化剂介导原位生成烷基取代的亚铵离子的单电子转移(SET)过程可以在温和的反应条件下形成α-氨基自由基(图1b)。而从合适的试剂出发,以极性匹配的氢转移(HAT)反应可实现烷基取代自由基与烯烃的交叉偶联。反应中如何控制区域选择性形成全烷基α-氨基自由基十分重要,通常需要使用预官能化的起始原料或固有倾向选择性的底物,否则很难通过相关的光催化方法选择性生成全烷基α-氨基自由基(图1c),由此为该反应带来了诸多局限。

作者总结了几种可能阻碍光催化烯烃氢氨基烷基化过程发展的因素:(1)芳基共轭的质子化亚胺和亚铵离子物种(E1/2red = -0.8至-1.2V)可以发生还原偶联反应,但全烷基亚铵离子的半波还原电位可能上升到E1/2red = -1.95 V,因而需要还原性强的光催化剂,由此可能与多种敏感官能团不兼容。(2)烷基亚铵离子与相应的烯胺物种之间存在平衡,后者占据主导,且也可以经历SET过程形成自由基物种,体系中存在严重的竞争反应。(3)简单烯烃与α-氨基自由基混合,形成的自由基可能进一步聚合。

作者首先以丁醛1a、二苄基胺2a、丙烯酸丁酯3a作为模板底物,Hantzsch酯4a作为氢转移试剂,1 mol%的Ir(ppy)3 作为光催化剂,反应在室温、40 W蓝色LED灯的照射下以进行条件优化,最终得到最优条件:在含有分子筛和20 mol%丙酸的二氯甲烷溶液中,几近等当量的醛、胺和烯烃以及1.5当量的Hantzsch酯反应可形成所需的三级烷基胺类产物5a,分离产率为84%。该反应具有良好的选择性,只观察到微量的还原胺化副产物。

图2. 反应条件的筛选。图片来源:Nature

在最佳反应条件下,作者对醛底物的适用范围进行了考察,含富电子杂芳香环的醛能以较好的产率得到胺5a-5f(图3b),α-取代的醛类化合物也能以较好的产率得到预期的胺产物5g-5l。由甲醛和二苄胺生成的α-氨基自由基也适用于该反应,生成γ-氨基丁酸衍生物5m,但苯甲醛衍生的亚铵离子参与反应不能得到所需的交叉偶联产物。含有取代芳基和杂芳基的苄胺衍生物也适用于该反应,得到相应的胺5n-5u,酯、羟基和氰基等官能团都能够与体系兼容。一系列缺电子的烯烃也适用于该反应。丙烯酸苄酯3c参与反应,规模扩大至克量级也能以84%的产率得到产物5ac

图3. 三组分光催化反应合成叔烷基胺的底物适用范围。图片来源:Nature

值得注意的是,丙烯腈(5ae)尽管在自由基反应中容易发生聚合,但在该体系中也是一种合适的底物。烯烃(5ag-5ak)的α或β位也可以修饰取代基,适用甲基丙烯酸酯合成5al,其非对映选择性为2.3:1。乙烯基吡啶衍生物也可作为合适的烯烃底物(5am-5ap),很容易获得相应的苄胺衍生物。α-氨基自由基对手性脱氢丙氨酸衍生物加成可获得对映体富集的氨基酸衍生物5aq。全氟烯烃、二烯和缺电子炔也可顺利发生反应(5ar-5at)。

该反应氨基烷基化的机理如图3a所示。可见光激发Ir(ppy)3得到长寿命的激发态*Ir(III)物种,Hantzsch酯4a(Ir(III)/Ir(II),E1/2red=0.31 V)能有效地淬灭*Ir(III)ppy3,从而得到[Ir(II)ppy3]-和相应的Hantzsch酯自由基阳离子4a’。[Ir(II)ppy3]-能充分还原(Ir(III)/Ir(II),E1/2red =−2.19 V)烷基亚铵离子Int-I,得到α-氨基自由基Int-Ⅱ。α-氨基自由基Int-Ⅱ与极性匹配的丙烯酸酯3a反应,形成碳-碳键和α-酯自由基Int-IV。考虑到单取代α-酯自由基Int-IV易发生聚合,可通过苄位的分子内1,5-HAT对其进行动力学捕获,形成稳定的Int-V自由基。作者认为Hantzsch酯4a或其自由基阳离子4a’可参与Int-V的HAT反应,形成胺5a。作者还设计了氘标记的Hantzsch酯d2-4a(图4b)参与反应证实了氘完全结合在胺d1-5a的苄位,表明1,5-HAT发生在捕获4a4a’之前。氘标记的二苄胺d4-2a进一步证实了其中一个氘原子转移到胺d4-5a中靠近酯的位置。作者还发现,含β-亲核基团(1n)的醛可在苄基发生环化形成6,这是形成5au的一个副反应(图4c),表明α-氨基苄基自由基(Int-V)可氧化(E1/2red=−0.9V)为Int-VI,也能通过*Ir(III)氧化得到。Int-VI的还原可以通过4a的双电子转移过程进行,也可以通过光催化SET和HAT进行。

图4. 三组分光催化反应合成叔烷基胺的机理研究。图片来源:Nature

有了以上基础,苄基胺不仅克服了α-氨基自由基对缺电子烯烃加成时存在的问题,而且对伯胺和仲胺起到保护作用。作者认为,使用一种能产生亲电性较低自由基的烯烃有利于与Hantzsch酯自由基阳离子4a’直接发生反应,从而避免1,5-HAT过程,由此扩大二烷基胺的适用范围。为此,1,1-二苯基乙烯与乙醛1a和4-苯基哌啶在标准条件下合成了所需的叔胺7a,产率为51%(图5a)。其它环状胺也可与这种烯烃反应,以较高的产率得到叔胺产物7b-7k。作者还利用该反应合成了包含复杂叔胺结构的药物分子(7c-7h),体现了该反应可从商品化的原料一步构建药物分子的重要潜力。四甲基哌啶、甲醛和脱氢丙氨酸反应也能顺利得到单一的非对映体7l

图5. 三组分光催化反应合成叔烷基胺的进一步底物扩展。图片来源:Nature

作者还将该反应拓展到二烷基酮类底物。预形成的烯胺9质子化可获得烷基酮亚铵离子(图4b),在标准条件下,一系列烷基烯胺与烯烃顺利交叉偶联形成α-叔胺10a-10e,氨基烷基化一步就能构建复杂的α-叔烷基胺结构,这是传统方法很难实现的。有鉴于二烷基胺广泛存在于一系列小分子药物和临床候选药物中,作者选择了四种药物分子,并对它们进行光催化反应(图5c)。这些结构复杂的胺都能与各种醛进行温和的烯烃氢氨基烷基化反应,得到叔胺产物11-14。脱氯替丁与甲醛、手性脱氢丙氨酸反应形成单一非对映体的叔胺12

——总结——

Matthew J. Gaunt教授课题组发展了一种操作简单、机理独特的催化过程,实现了二烷基胺、羰基化合物与烯烃的三组分光催化偶联,拓展了烯烃氢氨基烷基化反应的适用性,有效合成复杂多样的三级烷基胺产物。该反应条件温和,并能实现复杂药物分子的后期官能化。这种高选择性、多组分光催化合成胺的方法无论在学术界还是在工业界都有望得到广泛的应用。

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