上世纪四十年代开始，一代有机合成大师Woodward陆续完成了对金鸡纳碱（奎宁）、利血平、士的宁、维生素B12等复杂天然产物的合成，在解决天然产物类药物的获取问题的同时，也使有机合成这个当时的经验学科穿上“理性”和“艺术”的礼服，从而开辟了一个全新的时代。直到今天，天然产物全合成也是化学领域的研究热点，除了攻克一个又一个的复杂结构，化学家们还在追求让全合成的路线尽量短、效率尽量高、条件尽量温和。近日，美国加州理工学院的Brian M. Stoltz教授团队在Science 上报道的双四氢异喹啉类天然产物(–)-Jorumycin（1）和Jorunnamycin A（3）的简洁全合成，为这一领域再添经典案例。
图1. 双四氢异喹啉类天然产物。图片来源：Science
双四氢异喹啉类化合物广泛存在于抗肿瘤和抗菌药物中，在过去的四十余年里得到人们密切的关注。(-)-Jorumycin（1）及其同源物Ecteinascidin 743、Jorunnamycin A具有高度氧化的五环碳骨架结构，包括两个代谢不稳定的醌环。正是由于这种特性，它们可以和DNA形成共价键，从而阻断DNA的合成，达到抗肿瘤的效果，有望用于治疗软组织肉瘤与卵巢癌等。例如，Jorumycin对肺癌细胞系A549、前列腺癌细胞系DU145和结直肠癌细胞系HCT116的半抑制浓度（IC50）分别达到0.49 nM、0.57 nM和0.57 nM。2015年FDA批准用于软组织肉瘤的曲贝替定（trabectedin，也作Ecteinascidin 743、Yondelis，2）是从西印度群岛的海鞘纲生物Ecteinascidia turbinata 中提取的一种代谢产物。可是，正如很多天然产物一样，为了提取这一化合物，PharmaMar公司养殖了250吨的E. turbinata，而每吨E. turbinata只能提取不到一克的产物！1996年，著名化学家E. J. Corey通过40多步反应，以不到2%的收率完成了该分子的全合成。2000年，西班牙的Ignacio Manzanares等人从cyanosafracin A出发，经过21步反应可完成该分子的合成，足见此类化合物的合成难度。
相比之下，Brian M. Stoltz教授的这篇Science 工作称得上是突破，他们分别以15、16步完成了(–)-Jorumycin（1）和Jorunnamycin A（3）的全合成，合成中利用过渡金属不对称催化的方法构建了其中三个重要的化学键。
图2. 合成双四氢异喹啉类化合物的方法。图片来源：Science
传统构筑四氢异喹啉的方法是利用Pictet–Spengler反应等亲电芳香取代（electrophilicaromatic substitution, EAS）过程来实现。尽管这类方法受到生源合成的启发，在合成这类化合物时也非常有效，但过去的工作往往集中于对B环杂环进行修饰，醌环进行改造的例子十分少见。此外，吸电子基团取代的底物无法参与反应，并且存在立体选择性的问题。
为了解决这一问题，Stoltz教授提出了一条更高效的策略，以非仿生合成途径对两个分子进行逆合成分析。(–)-Jorumycin可以通过6的后期氧化得到醌式，6则可以通过7的分子内酰胺化形成稠环，而关键中间体7含有两个四氢异喹啉环，可以通过对映选择性氢化双喹啉8实现，后者通过9和10的C-H键官能化（Fagnou偶联）获得。这种策略最大的好处在于可以不考虑喹啉环的电性，意味着通过不同取代的9和10类似物，将会得到更丰富1的类似物。这点对于研究药物构效关系（SAR）非常重要，(–)-Jorumycin很容易在体内降解导致失效，如果引入吸电子基团将会提高其代谢稳定性。
图3. (–)-jorumycin的逆合成分析。图片来源：Science
Stoltz教授团队首先对两个关键片段9和10进行合成。多取代溴苯11和端炔12发生Sonogashira偶联后用盐酸羟胺处理得到肟13，后者在AgOTf催化下环化得到异喹啉氮氧化物9。片段10则是利用该课题组发展的方法学进行构建，14在CsF的作用下原位生成苯炔，并被乙酰乙酸甲酯捕获，经过四元环中间态、开环、氨水捕获得到2-羟基异喹啉16，16经三氟甲磺酸酐修饰得到10。
图4. 片段9与10的构建。图片来源：Science
接下来是合成关键的双异喹啉中间体。化合物9和10在Pd(OAc)2/P(t-Bu)3/CsOPiv体系下发生Fagnou C-H键官能化得到双异喹啉18。18在MeReO3作用下氧化得到双氮氧化物19，不经分离用乙酸酐处理，发生Boekelheide重排得到20，后者经铁粉还原并消除TBS保护基得到醇21，21在Ley氧化条件下生成甲酸酯8。值得一提的是，整个过程可通过克量级规模合成。
图5. 氢化前体8的合成。图片来源：Science
但研究过程一般都不会如此顺利，合成过程到达最关键转换——对映选择性氢化一次构建四个手性中心的时候，研究者遭遇了极大的挑战。但他们认为羟基作为导向基团与两个N原子组合，可以与金属中心（Ir）形成环状配位过渡态，在手性配体的存在下可以很好地控制氢加成的面选择性。通过筛选大约60种配体，他们发现其中三类双齿配体可以获得很好的结果，尤其是配体26的参与下，反应通过优化条件可以一次还原两个异喹啉环并自发形成内酰胺化合物6，ee值和dr值都很令人满意。
图6. 对映选择性氢化的考察。图片来源：Science
到这里，全合成看起来好像胜利指日可待，然而研究者在C-H键的后期氧化中又面临难题。在尝试了多次直接C-H键氧化失败后，他们认为可以分两步进行：化合物6还原胺化后进行双氯代得到28，后者在Stradiotto发展的方法学基础上，结合Buchwald的环状钯二聚体催化剂，完美实现了氯苯28向双酚29的转化。令人欣喜的是，29只需要经过酰胺键半还原就能完成Jorunnamycin A的合成，再经过一步氧化便得到(-)-Jorumycin，这样分别以15步和16步完成了两个天然产物的全合成。
图7. Jorunnamycin A与(-)-Jorumycin的全合成。图片来源：Science
Stoltz教授课题组与加州大学洛杉矶大卫格芬医学院的Dennis J. Slamon博士团队合作，研究了相应类似物31-34的生物活性，并对构效关系进行了评价。类似物31-34中A环合E环分别发生不同程度的脱氧化，研究者评估了A环与E环不同氧化程度对构效关系（SAR）的影响。他们初步探究了31-34的相对细胞毒性。完全脱氧化的类似物31活性大大降低，仅发生A环脱氧化的类似物33则保留细胞毒性，由此说明A环的氧化状态对肿瘤细胞的抗增殖作用影响不大，而E环的氧化状态是关键因素，其脱氧后细胞毒性明显下降。
图8. 类似物31-34的生物活性评估。
——总结——
与常规仿生合成策略不同，Brian M. Stoltz教授通过过渡金属催化的偶联反应完成了天然产物分子(–)-Jorumycin（1）和Jorunnamycin A（3）中重要化学键的构建，并分别以15步和16步完成了两种分子的全合成。天然产物全合成就像桂冠上的明珠，驱动着数以万计的科学家追求极致的合成策略（步骤经济性、原子经济性、氧化还原经济性、仿生合成等等），但归根结底只有一个原则永恒不变：高效、简洁和实用。该工作唯一的缺憾是总收率不足0.3%，但无疑是高效简洁合成的代表之作。
