天然产物Pateamine A 及其类似物DMDA-Pat A具有优异的体内抗癌活性。此外，在最近的小鼠试验中，发现Pateamine A能用于阻止恶病体质（cachexia，癌症或艾滋病所引起的致命性并发症，目前尚无治疗方法）所造成的肌肉萎缩。然而，该类重要的海洋天然产物来源非常有限，严重限制了对其生物活性的进一步研究。最近，德国马普煤炭所所长Alois Fürstner教授团队基于新颖的铁催化吡喃酮开环/偶联策略，高效地完成了Pateamine A 及DMDA-Pat A的催化不对称全合成。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上，第一作者为卓春祥博士。
图1. 天然产物Pateamine A 及其类似物DMDA-Pat A。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
铁催化的化学在过去二十年内受到了越来越多的关注。除了廉价易得、环境友好和无毒的特点，这个地壳丰富的过渡金属为新化学的发现提供了很多机会。在最具代表性的交叉偶联领域，很多情况下，铁不仅能取代钯或镍催化剂，还能实现一些其他金属无法实现的催化反应。例如2-吡喃酮的开环/偶联反应。Fürstner教授团队在2013年实现了铁催化的2-吡喃酮的开环/偶联反应，高立体选择性地构建了容易异构化的2Z,4E-二烯酸结构（图2，Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 13071）。
图2. 铁催化的2-吡喃酮的开环/偶联反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
基于该新颖的铁催化吡喃酮开环/偶联策略，针对Pateamine A 及DMDA-Pat A的合成，作者设计了如下逆合成分析（图3）。Pateamine A中对生物活性起到关键作用的容易异构化的2Z,4E-二烯酸结构（结构E中的红色部分）可以“编码”为稳定的杂环2-吡喃酮（结构F中的红色部分），并且只有在大环内酯化之前才通过铁催化的开环/偶联反应释放出来。这样的“内部保护基”策略使得该合成路线更具实用性和可规模化。此外，通过铁催化吡喃酮开环/偶联策略，可以方便地在C22位引入通过其他方法难以引入的各种基团，以用于Pateamine A类似物的多样性合成。
图3. Pateamine A 及DMDA-Pat A的逆合成分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
然而，在合成的后期要实现铁催化的吡喃酮开环/偶联反应将面临着一系列挑战。一方面，在底物F中，铁催化必须要兼容多个不同的杂原子配位点；另一方面，C3位胺基或者酰胺的兼容性：a) 该基团容易消除；b) 该基团容易与C1的羰基一起作为双齿配体，使铁催化剂失活；c) 当格氏试剂攫取胺基上的质子后，所形成的盐将会使反应的选择性和速率受影响。
图4. 文献报道的Pateamine A多烯侧链引入的方法。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
此外，之前Romo和Pattenden团队关于Pateamine A全合成的研究中，发现胺基上的保护基的选择性非常有限（图4）。由于Pateamine A中敏感的多烯结构，仅有TCBoc保护基才能在合成的末期能顺利脱除。然而，在作者提出的铁催化的路线中，含有多氯取代的TCBoc保护基将会碰到一些问题，因为烷基卤化物通常可以作为铁催化偶联反应的底物。
最后，分子中多烯侧链的引入也需要仔细考察（图4）。之前的全合成路线均使用Stille偶联反应来引入该侧链。然而，该反应的效率都非常低（27%和36%收率）。当使用C3无保护的伯胺底物时，该偶联反应不发生。作者认为使用其小组发展的改进的Stille偶联反应（Chem. Commun., 2008, 2873）将有望解决这些问题。
噻唑片断的催化不对称合成。Romo和Pattenden小组报道的两条Pateamine A的不对称合成路线主要依赖于手性底物和手性辅基的使用，Fürstner教授团队则使用了更为现代的不对称催化手段构建了分子中的所有手性中心。对于噻唑片断的合成（图5），作者使用了商业可得的二溴噻唑3为起始原料，通过与烯丙基溴化镁发生ene反应或者使用Knochel教授发展的区域选择性锌插入反应，均可以在C2引入烯丙基。随后使用Morken教授发展的Pt催化的双硼化/氧化策略，高对映选择性地获得了手性二醇（使用Sharpless双羟化反应，ee最高为65%）。值得一提的是，这是首例Pt催化的双硼化反应应用于含有杂环的底物。
图5. 噻唑片断的催化不对称合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
随后，通过Suzuki偶联反应可以方便的在噻唑的4位引入共轭烯酯片断，生成13（图6）。作者通过使用铜催化的不对称1,4-还原，以非常优秀的非对映选择性实现了14中C5位手性甲基的构建（>25/1 dr，克级规模）。随后的Dibal-H还原，方便地将酯基转化为醛15。
图6. 噻唑片断的催化不对称合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
随后，作者通过两种不同的催化不对称方法引入C3位的手性胺基（图7）。首先，作者使用Wulff教授发展的手性Boroxinate催化的aza-Cope重排反应，以优秀的收率和中等的非对映选择性（4/1 dr）得到手性高烯丙基胺21。为了获得更高的立体选择性控制，作者对文献进行了系统考察，发现在2016年，四川大学的钮大文教授团队报道了非常优雅的铱催化的不对称烯丙基化/aza-Cope重排串联反应，以优秀的收率和对映选择性得到手性高烯丙基胺。值得注意的是，包括噻唑甲醛在内的各种杂环芳香醛底物均能很好地应用于该策略中。受此启发，作者将该金属铱催化的“极翻转类型”不对称烯丙基化/aza-Cope重排串联反应应用于含有噻唑环的烷基醛底物15，反应以非常优秀的收率和非对映选择性获得高烯丙基胺25（88%四步收率，>25/1 dr）。随后的Lemieux−Johnson氧化和Pinnick氧化可以方便地将烯烃转化为羧酸26。
图7. C3位的手性胺基的催化不对称引入。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
2-吡喃酮片断合成及大环的构建。通过Jacobsen发展的钴催化水解动力学拆分可以大量地合成光学纯的环氧丙烷（图8）。随后的炔基开环和Sonogashira偶联反应可以制得烯炔化合物30。随后使用Fürstner教授发展的金催化环化反应，可以区域专一性得到6-endo-dig关环产物31。通过与噻唑片断26缩合得到化合物32。在随后的铁催化反应（Fe(acac)3 (5mol %), MeMgBr, −30 ℃，文献最优条件），作者观测到了大量的C1酯基被格氏试剂进攻的副产物。在之前的方法学文章中，即使位阻很小的甲酯都能很好的兼容。可能的原因在于底物中的胺基与C1的羰基一起作为双齿配体与甲基镁或者铁配位，使其更倾向于进攻酯基而不是吡喃酮。幸运的是，通过将反应温度降低到−60 ℃，该副反应能被很好地抑制，以良好的收率和优秀的立体选择性得到吡喃酮开环/偶联产物33。随后的脱硅基和大环内酯化可以获得大环双内酯36。值得一提的是，使用改良过的含非亲核抗阴离子的Mukaiyama试剂，顺式双键的异构化可以被最大程度地抑制（Yamaguchi条件会导致大量的反式异构体生成）。
图8. 吡喃酮片断合成及大环的构建。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
三烯侧链的引入及Pat A的全合成。通过DDQ氧化脱PMB、Parikh-Doehring氧化、Wittig反应和Takai反应可以高效地制得二烯基碘37（图9）。使用常规的TFA和TMSOTf/lutidine条件来脱除Boc保护基却碰到了底物的大量分解。幸运的是，当作者使用HCl的dioxane溶液在乙酸乙酯和水做溶剂的条件下，Boc可以顺利脱除生成铵盐38。该铵盐在改进的Stille偶联反应条件下能与烯基锡40发生偶联生成天然产物Pateamine A。然而这两步反应仅有40%的核磁收率，而且对于Pateamine A的分离也非常具有挑战性。于是，作者改变了这两步反应的顺序，先Stille偶联后脱除Boc。烯基碘37与烯基锡40在改进的Stille偶联反应条件下，以高达84%的收率得到Boc-Pateamine A（对比文献报道的类似反应，收率分别为27%和36%）。值得注意的是，最后Boc保护基可以在HCl（dioxane溶液）和乙酸乙酯/水做溶剂的条件下顺利脱除（之前文献报道的所有条件均无法顺利脱除Boc-Pateamine A中的Boc保护基），得到天然产物Pateamine A。基于十步高效、高立体选择性的过渡金属催化反应，该合成路线显著地提高了Pateamine A的合成效率（最长线性步骤25步，总收率：5.3%（注：文献的总收率< 0.19%）），为其进一步生物活性研究提供了基础。
图9. 三烯侧链的引入及Pat A的全合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
DMDA-Pat A的合成。Romo小组发现Pateamine A的简化类似物DMDA-Pat A具有与其相似的生物活性。由于DMDA-Pat A减少了C3和C5的手性中心，作者采用了更汇聚的策略对其进行了合成（图10）。首先，吡喃酮衍生物31与4-戊烯酸缩合生成吡喃酮片断41。随后在金属钯的催化作用下，吡喃酮片断41和噻唑片断11发生分子间的烷基-Suzuki偶联反应，一步以克级规模构键了铁催化的前体化合物42。值得注意的是，在−30 ℃下，铁催化的吡喃酮开环/偶联反应可以非常好地兼容自由羟基和酯基，以优秀的立体选择性得到2Z,4E-二烯酸结构43。随后的大环内酯化和多烯侧链的引入可以顺利地得到DMDA-Pat A。相较于文献报道的路线（最长线性步骤16步，总步骤36步，<3.8%总收率），新发展的合成路线显著地提高了DMDA-Pat A的合成效率（最长线性步骤12步，总步骤19步，18.5% 总收率）。DMDA-Pat A的相关合成路线及讨论作者已于2016年发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 6051）。
图10. DMDA-Pat A的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
2-吡喃酮与铁的配位化学研究。为了更好地理解底物32 和42在铁催化的吡喃酮开环/偶联反应中表现出的优异化学选择性，作者对底物42与羰基铁的配位化学进行了研究。作者通过羰基铁络合物49与底物42的核磁谱图对比，发现吡喃酮上的H1、C1和C4的化学位移均发生了非常明显的变化，然而噻唑环上的H4和二醇上的烷基的信号基本没变化。该结果表明在含有多个杂原子的复杂底物42中，金属铁选择性地配位到吡喃酮的π键上，而并没有与底物中的氮、硫、氧等配位点配位。因此作者认为，铁催化的吡喃酮开环/偶联反应的优秀化学选择性可能源于铁催化剂与底物中杂环π体系的配位能力显著强于氮、硫、氧等配位点。
图11. 作者通过羰基铁络合物49与底物42的核磁谱图对比。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
通过使用新颖的铁催化吡喃酮开环/偶联策略，Fürstner教授团队高效地完成了Pateamine A 及DMDA-Pat A的催化不对称全合成。此外，通过使用多步不对称催化反应，完成了分子中所有手性中心的催化不对称构建。最后，通过使用改进的Stille偶联反应和引入高效的Boc保护基脱除方法，使得Pateamine A 及DMDA-Pat A的合成更加简洁和可规模化。该全合成研究工作为该类重要天然产物的进一步生物活性研究提供了重要基础。
