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• 利用铑和手性双膦配体为催化剂，芳基硼酸为芳基化试剂，实现色烯类化合物的不对称芳氢化反应，以良好的产率和优异的对映选择性合成一系列手性黄酮类化合物。

• 当色烯 2 位上的取代基是芳基或烷基时，反应以动力学拆分的形式进行，得到手性的黄烷和黄烯，动力学拆分选择因子 s 达到 532。

• 当色烯 2 位上的取代基是烷氧基时，反应则以动态动力拆分的形式进行，所得产物能够很容易的转化为异黄烷和氢化香豆素。

研究背景

黄酮类化合物是很多天然产物和药物分子特有的结构单元，具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、抗糖化和美白等生物活性。含有一个手性中心的黄烯、黄烷和异黄烷都属于黄酮类化合物。鉴于黄酮类化合物广泛的生理活性，发展合成黄酮类化合物的方法受到合成化学家的广泛关注。但是，简捷、高效、高选择性的不对称催化获得光学纯的黄烯、黄烷、异黄烷类化合物的方法的报道还非常有限。

▲ 图1. 手性黄酮类化合物的结构。

近年来，铑催化的烯烃的不对称芳氢化反应发展比较成熟，已经取得很多显著的成果。但是烯烃底物仍然受到很大限制，一般都需要吸电子基团(主要是羰基)活化的烯烃。因此，铑催化的非活化烯烃的不对称芳氢化反应的报道还非常少。2008年，Lautens教授课题组报道了铑催化的氮杂二环烯烃的不对称芳氢化反应。最近几年，Hayashi教授课题组也陆续报道了一些环状烯烃的不对称芳氢化反应。

但是铑催化的简单芳基烯烃底物的不对称芳氢化反应一直未能实现。2001年，Lautens教授课题组报道芳基烯烃与芳基硼酸的反应，反应过程中形成的烷基-Rh中间体更容易发生β-H消除而非质子化，因此只能得到Heck-形式的加成产物。2011年，Lam课题组报道了铑和双烯配体催化芳基烯烃的不对称芳氢化反应，但是芳基上必须含有强吸电子的硝基反应才能进行。因此，发展铑催化的非活化烯烃不对称芳氢化反应具有重要的意义。

▲ 图2. 铑催化芳基硼酸与芳基烯烃的加成反应。

研究出发点

作者及其所在课题组长期致力于不对称催化和手性药物的合成研究，尤其是在黄酮类化合物的不对称催化合成方面已有一系列研究报道，都能够实现优异的手性控制。黄烯含有环状烯丙基醚结构，使得 C=C 双键的活性高于普通苯乙烯。同时黄烯具有苯并六元环结构，反应过程中形成的烷基-Rh 中间体由于没有 syn β-H 的存在不会发生 β-H 消除，从而避免了消除产物的竞争。该研究工作不仅能扩展铑催化的非活化烯烃不对称芳氢化反应的应用范围，也能为手性黄烷、黄烯、异黄烷及香豆素类化合物的合成提供新的思路。

图文解析

我们选用消旋的 2-苯基-黄烯和苯基硼酸为模型底物对反应条件进行筛选。使用 [Rh(cod)Cl]2 和 (R)-DifluroPhos 为催化剂，在 2.5 当量 KOH 条件下,以甲苯为溶剂，在50 ℃ 下反应 24 小时，高效、高选择性的实现了 2-苯基-黄烯的不对称芳氢化动力学拆分反应，以优异的选择性（dr >19:1, 96% ee）获得手性芳氢化产物，同时以 95 % ee 的对映选择性回收未反应的原料。动力学拆分选择因子 s 达到 183。在最优条件下，我们对黄烯底物的适用范围进行研究。苯并吡喃芳环上或 2 位取代芳环上的取代基的电性及空间位阻对 ee 值的影响都很小，相应的芳氢化产物都是单一的非对映异构体，且具有优异的对映选择性（92-98% ee），同时以优异的对映选择性回收未反应的黄烯原料（87->99% ee ，s为74-244）。当 2位上是烷基取代基时，反应也能顺利进行。通过动力学拆分后得到的高对映选择性的黄烯很容易在氢化条件转化为黄烷类化合物，其中 (R)-1q 的氢化产物是已知的病毒抑制剂（BW683C）。

▲ 图3.黄烯类化合物的底物适用范围。

为了考察催化剂效率和获得更多的手性的 2,3-二芳基黄烷产物，一系列的芳基硼酸被应用到反应中。大多数芳基化产物都获得良好的收率和优异的对映选择性（up to 99% ee），s因子最高达到 532。当取代基是供电子的甲氧基时，反应的转化率降低。未转化的原料通过与文献对比确认构型为 R-型。芳氢化产物构型也通过X射线单晶衍射确认。

▲ 图4.芳基硼酸的底物适用范围。

在氘代实验基础上，我们提出可能的催化机理。[Rh(cod)Cl]2 和 (R)-DifluroPhos 在 KOH作用下生成手性的 Rh-OH 催化剂 A，和苯基硼酸通过转金属化形成 Rh-Ph 中间体 B，加成到黄烯 1e 上得到 Rh-Alkyl 中间体 C，由于中间体 C 结构的刚性构象，导致 cis-H 不能发生 β-H 消除，同时由于 Rh-Csp2 中间体热力学上比 Rh-Csp3 稳定，导致 Rh 从烷基碳上通过 1,4-迁移至苯环的邻位生成中间体 D，通过质子化得到主产物 3eaʹ。芳氢化产物 3ea 的构型（2S, 3R）是由 (R)-DifluroPhos 形成的手性 Ph-Rh 中间体的 α-re 面与 (S)-黄烯配位决定的。黄烯 2 位上的芳基和 Ph-Rh 中间体的苯基的空间排斥力导致 Ph-Rh 与 (R)-黄烯的配位不占优势，因此，(S)-黄烯发生芳氢化反应得到(2S, 3R)-黄烷，剩下光学纯的(R)-黄烯。

▲ 图5.氘代实验及可能的反应机理。

在实现高效、高立体选择性的铑催化 2-苯基-色烯的不对称芳氢化动力学拆分反应基础上，作者猜想能否进一步实现该反应的动态动力学拆分？作者发现当色烯的 2 位上的取代基是烷氧基，两个构型在一定的条件下会发生互相转化。进一步通过筛选和优化反应条件发现，使用 [Rh(cod)OH]2 和 (R)-Xyl-P-Phos 为催化剂，苯基硼酐为芳基化试剂，0.5 当量的三乙胺和0.5当量的磷酸钾条件下，能够高效、高选择性的实现2-乙氧基-黄烯的不对称芳氢化动态动力学拆分反应，以良好的收率（85% yield）和优异的对映选择性（96% ee）获得手性芳氢化产物。作者并对2-烷氧基-色烯和芳基化试剂的底物适用范围进行研究，相应的芳氢化产物都获得良好的收率和优异的对映选择性（up to 98% ee, 23 examples）。产物的构型也通过X射线单晶衍射确认。氘代实验证明反应也是通过 1,4-Rh 迁移实现。而且产物能够很容易的转化为具有生物活性的异黄烷和氢化香豆素。

▲ 图6.铑催化 2-烷氧基-黄烯的不对称芳氢化动态动力学拆分反应。

总结与展望

铑和手性双膦配体为催化剂，芳基硼酸为芳基化试剂，高效、高选择性的实现色烯类化合物的不对称芳氢化动力学拆分反应。在温和的条件下，以良好的产率和优异的对映选择性合成一系列含有两个手性中心手性的二芳基黄烷化合物，并以优异的对映选择性回收未转化的手性黄烯，s 因子最高达到 532。此外，我们还实现了 2-烷氧基色烯的不对称芳氢化动态动力学拆分反应。芳氢化产物能够很容易转化为手性异黄烷和氢化香豆素。为含有手性黄烷、黄烯、异黄烷及香豆素骨架的天然产物及生物活性化合物的合成提供新的思路。

课题组介绍

第一作者介绍：南方科技大学2016级博士生杨清镜。

导师介绍：汪君(Joelle)，南方科技大学化学系助理教授，博士生导师。兰州大学本科，中科院上海有机所硕士，香港理工大学博士，美国德州大学西南医学中心博士后，主要从事不对称催化与手性药物分子合成。

课题组介绍：http://joelle.chem.sustc.edu.cn

▲ 第一作者： 杨清镜    ；通讯作者： 汪君

DOI： 10.1002/anie.201900721