杂原子促进的侧向锂化是锂的苄基氢原子的位点选择性取代，以进一步官能化。含杂原子的取代基可以将金属化作用引导至最接近杂原子的苄基位点，或通过诱导效应增加环碳的酸性.
介绍
在邻位含有杂原子的取代基的甲苯衍生物在有机锂化合物（烷基锂或二烷基氨基化锂）存在下进行位点选择性苄基锂化。路易斯酸性锂原子与路易斯碱性杂原子的配位以及源自杂原子的电负性的诱导效应促进了在苄基位置的选择性去质子化。[2]竞争环金属化（定向邻位 –金属化）是一个重要的副反应，但明智的碱基选择通常允许选择性苄基化金属化。有用的含杂原子的引导基团包括二烷基胺，[3]酰胺（仲或叔），酮烯醇化物，[4]氨基甲酸酯和磺酸盐。含有含杂原子的取代基的烷基取代的杂环的侧向锂化也是可能的，尽管环杂原子的环锂化α可能与侧向锂化竞争。[2]侧向锂化产物与各种亲电子试剂反应，包括反应性烷基卤化物（烯丙基，苄基和伯），羰基化合物，甲硅烷基和氯化锡，二硫化物和二硒化物等。
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机制与立体化学
流行机制
已经确定了两种限制机制，一种在动力学和另一种热力学控制下操作，用于侧向锂化反应。大多数侧向岩石的机制介于这两种限制机制之间，特定锂化的精确机制取决于两个因素：
- 有机锂试剂的路易斯酸度（RLi> LiNR 2）
- 杂原子取代基的路易斯碱性（N> O> S）
当有机锂化合物的路易斯酸性和取代基的路易斯碱性都很高时，如在非配位溶剂中邻 – （二烷基氨基）甲基甲苯与正丁基锂的锂化反应，碱与杂原子取代基的配位需要地点。然后在最动态可接近的邻位苄基位置发生锂化; 在这种情况下，邻位锂化较慢。[2]
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范围和限制
多种含杂原子的取代基促进邻甲基的侧向锂化。通常，当杂原子处于β位而不是α位时获得更好的结果，因为后者倾向于促进邻位锂化。由于来自额外烷基的诱导电子给予（而不是空间效应），主要苄基位置的发现比甲基的锂化更慢。[6]与这些方法形成的苄基阴离子发生反应的亲电子试剂包括醛和酮，活化的（伯，烯丙基或苄基）卤化物，[7]分子氧，[8]和甲硅烷基氯化物。[9] 本节描述了可用于在取代的苯和杂环中实现位点选择性锂化的引导基团的范围。
取代苯的锂化
醛取代基在有机锂化合物存在下进行亲核加成; 然而，醛与锂二胺的加合物可以作为侧向锂化的有效引导基团。随后用亲电子伯烷基卤处理和消除二胺提供官能化芳基醛。[10]
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取代的杂环的锂化
通过用有机锂试剂和二氧化碳处理，可以在吲哚的氮上方便地产生引导基团。[16]类似的方法可应用于横向lithiations 邻甲苯基苯胺。[17]
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合成应用
邻位锂化然后用甲基碘进行甲基化是合成侧向锂化的起始材料的便利方法。通过侧向锂化和用亲电子试剂处理来制备苄型碳提供了直接亲电子芳族取代（EAS）的强有力的合成替代物。尽管整个序列的产率适中，但位点选择性通常高于类似的EAS反应。[19]
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与其他方法的比较
ortho Lithiation可用于产生许多与横向锂化相同的结构; 然而，芳基和苄基锂物种之间的反应性差异可能表明使用一种方法而不是另一种方法。[20]为苄基位置的立体选择性官能化的有用的替代方法涉及使用铬芳烃络合物。在使用铬芳烃络合物的苄基锂化而不是侧向锂化的方法中，苄基位置的取代更好地耐受; 然而，这些反应的铬副产物造成废物处理困难。[21]使用由苄基溴产生的混合锌/铜有机金属试剂代表侧向锂化的第二种替代方案。该方法的官能团相容性大于侧向锂化，但是需要更多步骤以从未官能化的苄基位置产生反应性有机金属物质。[22]
实验条件和程序
典型条件
有机锂试剂对水分敏感，因此应在惰性气氛下在无水条件下处理。四氢呋喃是用于侧向锂化反应的最常用溶剂。可以使用公认的滴定方法测量商业或制备的烷基锂溶液的浓度。[23]
横向锂化进程的有用指标是反应混合物的颜色。苄基锂化合物的颜色范围从红色到深紫色，并且在许多情况下，在向基底添加有机锂试剂时缺乏颜色变化可能表明溶液中存在不期望的质子源。
示例程序[24]
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