羟基化是指在不饱和部分上加入氢原子和酰基。衍生自钌，铑，钴和镍的催化剂能够使醛与烯烃，炔烃和羰基化合物反应。已经开发了使用手性配体的对映选择性变体。

 

介绍

1965年，Tsuji报道了威尔金森催化剂对醛的脱羰作用。^[2]在该反应的机理中提出了一种酰基金属氢化物中间体，表明铑（I）催化剂可能对不饱和官能团的加氢酰化有效。从那时起，已经报道了许多由铑（I），钌（II）和其它金属配合物催化的烯烃，炔烃和羰基化合物的加氢酰化的实例。在该反应中，氢和酰基加成碳 – 碳或碳 – 氧π键，得到酮或酯（方程1）。

（1）

过渡金属配合物通常用作加氢酰化的催化剂。最常见的金属中心是铑（I），钌（I），钴（I）和镍（0）。高活性阳离子铑（I）催化剂的开发是一个重要的进步，有助于解决脱羰问题（见机理和立体化学）。^[3]

羟基化最常以分子内方式应用于含有醛和烯烃，炔烃或羰基的底物。然而，已经开发了许多分子间反应，并且这些反应通常依赖于一个或两个底物内的路易斯碱引导基团。分子间反应的第二个重要的一般策略使用2-氨基-3-甲基吡啶作为助催化剂，其与醛反应形成与醛金属催化剂配位的醛亚胺。^[4]在大多数金属催化的加氢酰化反应中，脱羰是最重要的副反应，并且防止它是该领域方法开发的关键原则。反应的对映选择性变体可涉及外消旋混合物的动力学拆分或非手性原料的去对称化。

机制与立体化学

流行机制

通过铑（I）催化剂加氢酰化的推定机制涉及氧化加成，迁移插入和还原消除。将过渡金属催化剂氧化加成到醛C-H键首先产生酰基金属氢化物1。将烯烃迁移到金属 – 氢键中产生络合物2，其经历还原消除以提供有机产物并再生起始金属络合物。还原消除通常是该催化循环中的周转限制步骤。

物种1也可以参与导致脱羰的脱嵌过程。然后还原消除产生烯烃3和催化惰性的金属羰基络合物（方程式2）。^[5]

（2）

区域选择性与许多加氢酰化反应有关。在分子内反应中，产物中的环大小取决于反应的区域选择性。在末端烯烃或炔烃的分子间反应中，区域选择性影响主要产物是否具有直链或支链结构。路易斯碱引导基团的使用是控制分子内和分子间反应中的区域选择性的常用策略。例如，基质4中适当定位的路易斯碱性杂原子Y 通过在迁移插入后与金属催化剂结合来控制区域选择性（方程式3）。所得金属环的相对能量决定了反应的区域选择性。中间体7中的四元罗丹避免优先于中间体5中的五元红环。结果，优于六元产物8形成七元产物6。^[6]

（3）

已经提出镍（0）催化剂在加氢酰化反应中通过不同的机理起作用。基板9首先在氧化环化步骤中与镍催化剂结合，得到金属环10（方程式4）。^[7] β-氢化物消除重新建立烷基金属中间体11中的羰基，其经历还原消除以产生酮产物12。

（4）

对映选择变体

各种手性非外消旋金属催化剂已应用于不对称加氢酰化反应。例如，[Rh（BINAP）] +催化剂对于从meso dienals（方程式5）对映选择性合成环戊酮是有效的。^[8]抗衡离子的特性和手性配体的构型都影响这些反应的立体选择性。

（5）

还开发了对映选择性分子间反应。水杨醛14在含有Josiphos配体13（方程式6）的手性铑（I）催化剂存在下与非手性环丙烯15反应。^[9]该反应是非对映选择性的，有利于反式异构体16，但16和17都以非常高的对映选择性形成。

（6）

手性铑（I）络合物[Rh（Tol-BINAP）] BF ₄促进外消旋炔烃如18的平行动力学拆分，这使得能够合成对映体富集的亚甲基环丁酮19和环戊烯酮20。（方程式7）。^[10]

（7）

范围和限制

加氢酰化通常对于从4-戊烯醛构建环戊酮是有效的。但是，所需的起始材料可能难以制备和处理。解决该问题的一种方法采用串联烯烃异构化，Claisen重排和一锅中的加氢酰化（方程式8）。^[11]高活性阳离子铑（I）催化剂促进烯烃异构化和加氢酰化。

（8）

区域选择性通常是加氢酰化反应中的重要关注点。例如，在分子内反应中，烯醛可以产生异构环烷酮。在烯醛底物中策略性地定位的路易斯碱性杂原子可促进产物的单一异构体的形成。例如，式（1）中的烯丙基胺底物中的氮原子。9效应形成七元产品。^[12]

（9）

在分子间反应中，末端烯烃在加氢酰化后可形成直链或支链产物。在这种情况下，指导小组也用于促进区域选择性。可以在一个或两个基底上找到导向基团。含有与相当刚性骨架连接的路易斯碱性羟基的水杨醛通常用作这些反应中的醛配偶体。例如，水杨醛与含硫醚的烯烃反应，得到支链产物（方程式10）。^[13]

（10）

2-氨基-3-甲基吡啶21可以作为“催化引导基团”，以促进缺乏配位基团的简单醛的线性选择性反应。醛与21的反应得到亚胺中间体，其比醛基质（方程式11）更具反应性。^[14]

（11）

涉及其他金属的催化剂提供与铑（I）络合物的互补反应性。例如，钌（II）氢化物配合物催化1,3-二烯的支化选择性分子间加氢酰化，而不需要引导基团（方程12）。^[15]

（12）

已经证明各种金属配合物在炔烃的加氢酰化中也是有效的。虽然钌（II）配合物催化2-丁炔与各种醛的加氢酰化，但在这些条件下可以使用更稳定的醇，因为醇还原钌（II）预催化剂以形成活性催化剂和醛（Eq。 13）。^[16]

（13）

羰基化合物的羟基化可以提供酯，内酯或其他羧酸衍生物。在一个让人联想到Eq。如上所述，含有BIPHEP的手性非外消旋衍生物的阳离子铑（I）络合物以良好的收率和中等至高的对映选择性催化形成七元苯并氧氮杂酮（方程14）。^[17]

（14）

分子间羰基氢酰化可以提出与Tishchenko型二聚化和醛醇缩合反应相关的挑战。两种不同的醛（脂族和芳族）之间的选择性交叉偶联通过镍（0）络合物中特别富含电子的NHC配体实现。脂肪醛成为酯产物的羧酸盐部分，而芳香醛成为醇部分（式15）。^[18]醛和酮之间的分子间加氢酰化也是可能的。

（15）

合成应用

许多含有环戊烷结构的天然产物的合成涉及分子内加氢酰化作为关键步骤。容易获得的原料柠檬烯可以精制成烯醛中间体，其在第二羰基存在下干净地环化。方程式中所示的双环酮。16进一步转化为荆芥内酯^[19]和iridomycins。^[20]

（16）

铑催化的分子间烯烃加氢酰化已经应用于从含有引导基团的醛和烯烃前体合成生物活性的octaketides（方程17）。^[21]该反应中醛和烯的广泛范围使得能够合成各种类似的天然产物，例如dothiorelones A，B和C.

（17）

与其他方法的比较

N-杂环卡宾（NHC）是烯烃和炔烃的分子内和分子间加氢酰化的有效催化剂。对该反应类型使用有机催化可以与过渡金属催化剂的使用互补。例如，在Eq。NHC的催化作用产生六元苯并二氢吡喃酮类产物; ^[22]类似底物与铑（I）催化剂的结合使用产生七元环产物。

（18）

NHC催化剂在酮的加氢酰化中也是有效的。例如，在NHC存在下，α-酮酯通过芳基醛进行选择性加氢酰化（方程式19）。^[23]使用活化的羰基化合物如α酮酯或靛红的抑制醛伙伴的同二聚化。

（19）

如果起始材料表现出强烈的电子差异，则可以选择性地完成不同羰基化合物的交叉Tishchenko反应。例如，由苯硫酚衍生物和苯基格氏试剂原位产生的硫醇盐催化三氟甲基芳基酮与芳基醛的交叉Tishchenko反应（方程式20）。^[24]

（20）

实验条件和程序

典型条件

金属催化的加氢酰化反应应使用无水和严格脱气的溶剂和试剂在氮气或氩气氛中进行。通常，在将底物加入反应混合物之前产生活性催化剂。具有螯合烯烃配体的铑催化剂前体，例如[Rh（cod）2] BF 4，通常在所需配体存在下进行氢化，形成催化活性配合物。或者，氟苯可以用作弱配位配体，其可以在加氢酰化之前立即被所需配体置换。以这种方式产生的铑（I）氟苯络合物在空气中是稳定的。^[25]

示例程序^[6]

（21）

向1-dram小瓶中加入（R，R）-Me-DuPhos（3.1mg，0.01mmol，5mol％），[Rh（nbd）₂ ] BF ₄（3.7mg，0.01mmol，5mol％）和在氮气填充的手套箱内脱气CH ₂ Cl ₂（1mL）。将该溶液转移到装有搅拌棒的Schlenk管中，并将管密封。从手套箱中取出Schlenk管，将混合物搅拌5分钟，并进行一次冷冻 – 泵 – 融化循环。将催化剂混合物在室温下在搅拌下氢化30分钟，然后通过三次冷冻 – 泵 – 解冻循环脱气。将密封的Schlenk管放回手套箱中。2-（丁-3-烯-1-基氧基）苯甲醛（35.2mg，0.2mmol）在脱气CH ₂中的溶液然后将Cl ₂（1mL）加入Schlenk管中，并将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物真空浓缩，残余物通过制备薄层色谱法（己烷/ EtOAc，9：1）纯化，得到产物（30.8mg，88％），为无色油状物：GC-FID分析，t _R 9.77 min，t _R2 9.92min，99.0：1.0er（Cyclodex-β，H2流动相，3.2mL / min，在170°/ min，150-160°）; [α] ²⁵ _D -126（c 0.77，CHCl ₃）[未确定产物的绝对构型]; IR（纯）2932,1683,1601,1478,1449,1274,1203,1051,758cm ^-1 ; ¹ H NMR（400MHz，CDCl ₃）δ7.74（dd，J = 7.7,1.7 Hz，1H），7.39（ddd，J = 8.0,7.3,1.8 Hz，1H），7.09-7.03（m，2H），4.53（ddd，J = 12.4,7.0） ，2.3 Hz，1H），3.90（td，J = 12.3,5.0 Hz，1H），3.19（ddq，J = 10.6,7.6,6.7 Hz，1H），2.53（ddt，J = 13.5,12.2,7.2 Hz， 1H），1.73（dddd，J = 13.2,10.7,5.0,2.4Hz，1H），1.23（d，J = 6.6Hz，3H）; ¹³ C NMR（100MHz，CDCl ₃）δ203.7,162.4,133.1,129.6,128.6,122.2,120.1,72.5,44.1,36.5,15.3; HRMS（EI）M / Z：计算为C ₁₁ H ^ ₁₂ ö ₂，176.0837; 发现，176.0841。