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邻近双官能化反应2019-04-11

   邻近双官能化是指涉及两个相邻中心(最常见的是碳)的转化的化学反应。这种转化可以在α,β-不饱和羰基化合物中通过亲核试剂与β-位的共轭加成,然后在α位用亲电试剂捕获所得的烯醇化物来完成。当亲核试剂是烯醇化物而亲电试剂是亲质子时,反应称为迈克尔加成。

 

介绍

最常见的是,邻位双官能化反应导致两个相邻碳原子处的新键。这通常以立体控制的方式进行,特别是如果两个键同时形成,如在Diels-Alder反应中。活化双键代表了邻位双官能化的有用手段,因为它们可以充当亲核试剂和亲电子试剂 – 一个碳必然是电子贫乏的,另一个是富含电子的。在亲核试剂和亲电子试剂的存在下,双键的两个碳可以作为“中继”,介导电子从亲核试剂流向亲电试剂,形成两个而不是通常的化学键。 。

(1)

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大多数情况下,在本文中使用的亲核试剂是有机金属化合物,而亲电子试剂是烷基卤化物。

机制与立体化学

流行机制

该机理分两个阶段进行:向不饱和羰基化合物中共轭加成,然后在所得烯醇化物的α-碳上进行亲电取代。

当亲核试剂是有机金属试剂时,第一步的机理可以变化。在某些情况下,是否通过离子或自由基机制发生反应尚不清楚。[2]研究表明,当亲电试剂的还原电位低时,第二步甚至可以通过单电子转移进行。[3]涉及离子中间体的一般方案如下所示。

(2)

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有机铜酸锂经过氧化加成到烯酮上,在还原消除有机铜(III)物质后,产生β-取代的锂烯醇化物。[4]

在任何情况下,第二步在所有情况下都被充分描述为烯醇化物与亲电子试剂的反应。如果在β-加成后保护最初形成的烯醇化物,则这两个步骤可以作为不同的实验操作进行。然而,如果这两个步骤不明显,则烯醇化物的抗衡离子由亲核原料的抗衡离子决定,并且可以深刻地影响烯醇化物的反应性。

立体化学

空间方法控制在共轭加成反应中是常见的。因此,在环状底物中,α-和β-碳上的取代基之间的反式关系是常见的。α位的构型不太可预测,特别是在可能发生差向异构化的情况下。上空间的方法控制的基础上,新的α取代基被预测为反式到新的β取代基,并且这在许多情况下观察到。[5]

(3)

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范围和限制

亲核试剂和亲电子

有机铜试剂是β-加成步骤中最常见的亲核试剂。这些试剂可以在格利雅试剂存在下使用铜(I)或铜(II)盐催化产生。[6]

(4)

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铜试剂也可以化学计量使用,其中有机铜酸盐是最常见的(它们比相应的中性有机铜(I)化合物更具反应性)。铜酸盐抗衡离子可以以微妙的方式影响添加和随后的烯醇化反应。[7]涉及高级铜酸盐的添加必须在烷基化之前用甲硅烷基卤化物淬灭。[8](5)

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当使用不对称的铜酸盐时,碳 – 铜键含有较少s特征的基团几乎总是转移到β-位。但是,存在一些例外。[9]在下面的实施例中,在THF中进行反应导致乙烯基部分的转移,而其他溶剂促进甲基转移。

(6)

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烯醇化物也可用作邻位双官能化反应的亲核试剂。为了防止简单的迈克尔加成(其促进烯醇化物中间体的质子化),亲电子试剂的捕获必须是分子内的。[10]

(7)

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对亲电子试剂的考虑应考虑在第一步后产生的共轭烯醇化物的性质。应该使用相对活性的烷基化剂,特别是在涉及添加铜酸盐的情况下(由于添加铜酸盐而产生的烯醇化物通常是非反应性的)。如果需要C-烷基化,应避免使用亲氧亲电子试剂。亲电子试剂也应该缺乏足够的氢,以便被烯醇化物去质子化。

α,β-不饱和羰基化合物

环状α,β-不饱和酮是最常用的邻位双功能化底物。它们往往比非环状类似物更具反应性,并且比醛类更不直接添加。在直接添加可能具有竞争性的情况下(如添加有机锂化合物),酰胺和酯可用于促进共轭添加。[11]

(8)

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因为加成步骤对空间效应高度敏感,β-取代基可能会减慢反应。炔属和丙二烯底物反应产生具有一些保留的不饱和度的产物。[12] [13]

(9)

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合成应用

文献中存在大量不饱和羰基化合物的邻位双官能化的实例。在一个实例中,不饱和内酯1的双官能化用于异铁烷的途中。这种转变是在一锅中完成的。[14]

(10)

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因为反应产生两个具有中等程度立体控制的新键,它代表了高度收敛的合成方法。

实验条件和程序

典型条件

用于缀合物添加的有机金属亲核试剂通常原位制备。必须使用无水设备和惰性气氛。因为这些因素有时难以控制并且新制备的试剂的强度可能显着变化,所以需要滴定方法来验证试剂的纯度。存在许多有效的滴定方法。[15]

通常,邻位双官能化在一锅中进行,没有中性保护的烯醇化物的中间体。但是,在特定情况下,可能需要保护β-添加的中间体。然而,在达到这一点之前,可以进行溶剂和亲核试剂筛选,添加调节顺序和抗衡离子调节,以优化羰基化合物,亲核试剂和烷基化(或酰化)试剂的特定组合的一锅法。两步之间的溶剂调整很常见; 如果使用一种溶剂,则四氢呋喃是所选择的溶剂。对于缀合物添加步骤,应避免使用极性非质子溶剂。关于温度,共轭添加通常在低温(-78℃)下进行,而烷基化在稍高的温度(0至-30℃)下进行。

示例程序[16]

(11)

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在-23°和氩气下向6.25g(50mmol)的4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮和0.5g(5.6mmol)的氰化亚铜在400mL乙醚中的溶液中加入100mL(~0.75)在4小时内,在5-乙基甲硅烷基-4-戊炔基碘化镁中,在乙醚中的M)。加入氯甲酸甲酯(8mL,100mmol)并在-23°继续搅拌1小时,在室温下搅拌0.5小时。然后加入盐酸(100mL,2.0M),分离有机相并用硫酸镁干燥。除去溶剂并将残余物在硅胶上进行色谱分离,用5%乙醚 – 石油醚洗脱,得到3,3-二甲基-6-氧代-2- [5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔基]环己烷羧酸甲酯,9.66g( 60%)。IR 2000,2140,1755,1715,1660,1615,1440,1280,1250,1225,1205和845cm -1; 1H NMR(CDCl 3)δ0.13(s,9H),0.93(s,3H),1.02(s,3H),1.2-2.3(m,11H),3.74(s,3H)。肛门。计算器。C 18 H 30 O 3 Si的分析计算值:C,67.05; H,9.4。实测值:C,67.1; H,9.65。

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