该季先科反应是指在金属催化剂的存在下用醛的二聚化以形成酯。Tishchenko反应的变体包括aldol-Tishchenko反应，其中醛醇反应先于Tishchenko过程，和Evans-Tishchenko反应，其中使用二碘化钐和醛将β-羟基酮转化为反 -1,3 – 二醇单酯。
介绍
Claisen于1887年首次观察到苯甲醛在金属醇盐存在下二聚形成苯甲酸苄酯。[2]该反应随后由Tishchenko [3] [4]详细研究，最终以他的名字命名这些研究。在古典季先科反应是指由两种醛酯的金属催化的形成或醛和酮。的羟醛-tishchenko反应涉及形成β羟基酮或醛的前一个Tishchenko过程。的埃文斯-季先科反应采用预先形成的β羟基酮和二碘化钐催化剂，得到1,3-二醇单酯（式1）。
（1）
经典的Tishchenko反应及其变体都涉及形成金属配位的半缩醛，其将氢化物转移至配位于半缩醛或在单独的酮或醛内的配位羰基。在这方面，Tishchenko反应类似于Cannizzaro反应，其在向醛中加入氢氧化物后涉及类似的氢化物转移。
Tishchenko反应在工业上用于合成酯，并且Evans-Tishchenko反应已经应用于几种全合成中。尽管经典的Tishchenko和aldol-Tishchenko反应相对苛刻的条件有时会妨碍它们在合成路线的后期使用，但由于它们的原子经济性和操作简单性，这些反应在综合上是有价值的。
机制与立体化学
流行机制
关于Tishchenko反应的机制仍然存在一些不确定性。例如，某些过渡金属配合物可以通过与更传统的碱金属和铝醇盐不同的机理起作用。尽管如此，已经出现了关于由烷氧化铝催化的Tishchenko反应机理的一般情况，并且已经提出用于其他催化剂和促进剂。
如果使用的烷醇铝不对应于醛底物，则该机理的初始步骤包括形成含有至少一个这种醇盐配体的烷氧基铝配合物。在这种情况下，反应具有诱导期，并且在反应混合物中观察到少量含有原始醇盐的酯。
在将醛分子与铝配位之后，向配位的羰基基团中加入醇盐以产生配位的半缩醛。然后发生第二分子醛的配位。随后将氢化物从半缩醛转移至新配位的羰基，释放酯产物，并再生烷氧基铝（方程式2）。[5]
（2）
过渡金属配合物催化的Tishchenko反应可以通过不同的机理进行。例如，已经提出钌配合物RuH
2（PPh
3）
2通过初始还原为Ru（0），氧化加成醛C-H键，迁移插入第二分子醛催化正式的Tishchenko过程。 ，还原消除，建立酯C-O键。
[6]
Aldol-Tishchenko反应需要比经典Tishchenko反应更多的碱性催化剂，并且涉及醛醇加成，然后是Tischchenko型酯化。氢化物转移可以建立立体中心; 这种类型的大多数反应的非对映选择性通过六元环状过渡态很好地合理化。[7]如果与动力学上有利的产物不相同，则可能发生1,3-酰基转移以产生热力学更稳定的1,3-二醇单酯。
Evans-Tishchenko反应通过类似于醛醇 – Tishchenko反应的机制进行，但使用预先形成的β-羟基酮。[8]如果基板中的后向醛醇缩合工艺的反应条件下接合的一些并发症可能出现。
对映选择变体
催化，不对称经典Tishchenko反应的一个值得注意的例子是使用sparteine与乙基溴化镁（方程式3）。[9]的产物混合物的分析表明，除了（[R ）-醛比除了（更快速的小号） -醛，但（那反应小号）-alkoxide是在前者的情况下，反应更有利的在后一种情况下，（R） – 烷氧基更有利。在这种情况下观察到的中等非对映选择性和对映选择性指出了开发用于简单无环底物的Tishchenko反应的立体选择性方法的挑战。
（3）
带有salen配体的钇催化剂实现苯甲醛和异丁醛的中性反应，具有中等对映选择性（方程式4）。
[10]高对映选择性醛醇 – 提始索反应催化剂的开发仍然是一个挑战; 然而，手性，非外消旋β-羟基酮的Evans-Tishchenko反应代表了一种可行的替代方案。
（4）
范围和限制
碱金属醇盐和氢化物（在反应条件下反应形成醇盐）可用作经典Tishchenko反应的催化剂，但它们的碱性通常排除它们与可烯醇化的醛一起使用。例如，2,2-二甲基-1,3-丙二醇的单烷醇锂是二聚羟基新戊醛的Tishchenko反应的有效催化剂（方程式5）。[11]
（5）
烷氧基铝是经典的Tishchenko反应中最古老的催化剂之一，它们仍然是常用的（方程式6）。
[12]这些催化剂与诱导期，除非醇盐配体的醛匹配相关联。在大多数情况下，它们可以与可烯醇化的醛一起使用，而不含醛醇加成或醛醇 – Tishchenko反应的副产物。
（6）
正如碱金属氢化物可用于代替碱金属醇盐一样，氢化铝可用作经典的Tishchenko反应的催化剂。二异丁基氢化铝（DIBAL-H）是容易获得的氢化铝，其在Tishchenko二聚化中表现出宽的官能团耐受性（方程式7）。
[13]
（7）
由双齿配体的铝配合物催化的反应比简单的烷醇铝或氢化物的反应快得多，并且脂肪醛干净地反应（方程式8）。
[14]芳香醛的反应速度通常较慢，反映了Tishchenko催化剂的共同主题：很少有芳香醛和脂肪醛都有效。
（8）
还已知过渡金属配合物催化经典的Tishchenko反应。Ru
2（PPh
3）
4是一种非常有效的催化剂，其转化数远大于基于碱金属或铝的催化剂（方程9）。
[6]几种其他金属（包括铁，钯和铂）的类似配合物不会催化反应。
（9）
N-杂环卡宾配体和Ni（cod）
2的组合为经典的Tishchenko反应提供了通用催化剂（方程10）。
[15]伯，仲和叔脂族醛以及芳香醛有效地反应。
（10）
醛醇 – Tishchenko反应包括醛醇加成，然后是所得β-羟基酮或醛的Tishchenko反应。因为必须形成烯醇化物，所以不能使用弱碱性催化剂如烷氧基铝（这些在大多数情况下对于经典的Tishchenko反应具有高选择性）。相反，必须使用更多碱性催化剂或促进剂。例如，超化学计量的碳酸钾促进异丁醛的醛醇 – Tishchenko三聚（方程11）。
[16]
（11）
通过用非常强的碱处理羰基化合物产生的烯醇锂也适用于醛醇 – Tishchenko反应。在-78℃下用醛处理烯醇化物，然后升温至室温，在长反应时间后得到醛醇 – Tishchenko产物（方程式12）。
[17]也可以分离醛醇加合物，然后用丁基锂和过量的苯甲醛处理，得到相同的产物。
（12）
由镧系元素络合物，例如催化的Cp醛醇-季先科反应
* 2的Sm（THF）
2和SMI
2可以高效，快速，高产。例如，前一种配合物以良好的收率催化醛醇 – Tishchenko三聚乙醛，并对内部1,3-二醇单酯具有中等选择性。
（13）
在某些情况下，自加合物可用作aldol_Tishchenko过程的前体。丙酮的自加合物通常以这种能力使用。快速的逆醛醇过程之后加入过量的醛和Tishchenko反应（方程14）。
[18]产物以良好的收率分离，但由于两种酯都是二级的，因此在这种情况下选择性较低。
（14）
Evans-Tishchenko反应包括用催化SmI
2和醛处理β-羟基酮（通常通过醛醇加成产生）。在与酯基同侧还原酮时发生酯化反应，得到
抗 -1,3-二醇单酯。必须保护额外的β-羟基（方程式15）。
[19]该反应具有非常广泛的范围，并已应用于许多天然产物的合成中（参见下面的合成应用）。
（15）
合成应用
Tishchenko反应在工业中广泛用于生产简单的酯如乙酸乙酯。复杂的酯通常是有问题的，因为经典的Tishchenko和aldol-Tishchenko反应的范围有限。然而，这些反应可以在合成中应用，同时仔细选择与原料中的官能度相容的催化剂或促进剂。例如，由钐络合物介导的Tishchenko反应已经应用于碳水化合物L-艾杜糖和L-阿曲糖的合成（方程16）。[20]选择性地进行Swern氧化以产生5-酮醛中间体。然后使用超化学计量的钐（III）络合物将中间体转化为叔丁酯，随后将其环化。
（16）
Evans-Tischenko反应的温和条件和非对映选择性使其成为合成含有适当定位的羟基的酯的有吸引力的候选物。该反应已经应用于（+） – discodermolide 1的几种不同的合成中以建立碳11的构型（方程17）。
[21]
（17）
应用Evans-Tishchenko反应的其他复杂目标包括rhizoxin D
[22]和苔藓抑素2
[23]。
与其他方法的比较
基于Tishchenko的方法比其他合成酯的方法表现出更好的原子经济性，这可能涉及离去基团和其他未掺入酯中的副产物。然而，Tishchenko反应对于在复杂骨架内合成不对称酯和酯不是一般的。在这种情况下，Fischer酯化，Mitsunobu反应，[24] [25]和活化羧酸衍生物的醇解通常更有效。
Evans-Tishchenko反应的条件通常是温和的，但如果需要降低的抗 -1,3-二醇，则需要另外的水解步骤。含有Me 4 NBH（OAc）3的Saksena还原的Evans变异是将β-羟基酮直接还原成抗 -1,3-二醇的有用替代方法（方程16）。[26]
（18）
与Tishchenko反应相似的方法使用含有分子内甲硅烷基醚的β-羟基酮在分子内输送氢化物（方程17）。
[27]许多不同的催化剂可用于实现抗还原步骤，但与可比较的Evans-Tishchenko反应相比，需要更低的温度（-80ºC）。对于催化剂和底物的某些组合，观察到
顺式 – 而不是
抗 –二醇的选择性，这与Evans-Tishchenko反应的专有
抗选择性形成对比。
（19）
实验条件和程序
典型条件
经典的Tishchenko反应和这里描述的变体通常在严格干燥和惰性气氛下进行，因为所用的催化剂体系对水解敏感。通常需要冷却，因为反应是放热的并且在较高温度下可能发生副反应。保持反应温度低于0℃也可使热力学酯迁移最小化。使用二碘化钐的Evans-Tishchenko反应通常在0至-10℃的无水THF中进行，但不包括光。
示例程序[28]
（20）
在惰性氩气氛下，将儿茶酚（13.2mg，0.12mmol）加入装有搅拌棒的烘箱干燥的Schlenk烧瓶中。向烧瓶中加入1mL无水CH
2 Cl
2（在CaH
2上新蒸馏）。然后小心地将反应烧瓶脱气并加入2M Me
3 Al的甲苯溶液（0.12mL，0.24mmol），然后在室温下搅拌30分钟。加入2-丙醇（0.037mL，0.48mmol;在CaH
2上新蒸馏），并将混合物再搅拌15分钟，得到催化剂。通过加入新蒸馏的
n来引发反应
将叔丁醛（1.1mL，12mmol）滴加到含有催化剂的反应烧瓶中（在氩气下）。将所得混合物在室温下搅拌2小时，通过添加5mL HCl（0.5M在H
2 O中）淬灭并用Et
2 O（3×10mL）萃取。将合并的萃取液用MgSO
4干燥。通过快速色谱法（SiO
2，己烷/ EtOAc = 4：1）纯化，得到丁酸
正丁酯，为无色油状物（845mg，99％）：IR（NaCl）2965,2875,1740,1460,1255,1180,1093。 cm
-1 ;
1 H NMR（CDCl
3）δ4.08（t，2H），2.28（t，2H），1.68（m，4H），1.38（sext，2H），0.95（t，3H），0.94（t，3H）;
13 C NMR（CDCl
3）δ173.9,64.1,36.3,30.7,19.2,18.5,13.8,13.7。
