冯小明院士课题组开发Au、Mg双金属体系实现β-炔基铜的不对称串联反应

β-炔基酮类化合物由于能够合成有趣的环化结构，一致以来吸引着许多化学家的目光。β-炔基酮类可以通过分子内的杂环化比较轻松的获得环化中间体（Scheme 1a，Ina-A），这是一种高活性中间体，其由过渡金属催化的环加成、亲核加成、氢化等反应近年来已经有广泛的报导。尤其最近报导的，该中间体的sp3 C-H键的官能团化反应，可以实现6,6-Spiroketals化合物的合成（Scheme 1a）。其中6,6-Spiroketals螺环化合物在天然产物中广泛存在（Scheme 1b），但是关于该螺环的手性合成目前还鲜有报导。最近四川大学冯小明院士课题组，同样利用β-炔基铜类化合物，在使其与β,γ-不饱和α-酮酯反应，实现了6,6-Spiroketals结构的不对称合成。作者开发了Au(Ⅲ)盐、N,N’-dioxide-Mg(Ⅱ)双金属催化体系，首先β-炔基酮进行分子内的环化形成含有金属Au的Int-C，随后与β,γ-不饱和α-酮酯发生不对称的D-A反应，实现6,6-Spiroketals化合物的不对称合成（Scheme 1c）。

（图片来源与DOI: 10.1002/anie.201813481）

作者首先优化了反应体系（Table1），以化合物1a和1b作为标准底物，在AuCl3存在下，进行金属盐以及配体的优化，最终确定，AuCl3(2.5 mol%), Mg(OTf)2 (2.5 mol%) ,L-RaPr3 (5 mol%)为最优条件，可以得到91% 产率，93% ee，（Table1,entry4）。

（图片来源与DOI: 10.1002/anie.201813481）

作者以此为标准条件，进行了底物拓展，首先对β,γ-不饱和α-酮酯的芳基取代基进行了拓展，不同的取代芳基均可以产生较高的产率及ee值（Table 2），除了使用1g为底物(entry 7, 58% yield, 89% ee)。

（图片来源与DOI: 10.1002/anie.201813481）

作者随后针对β-炔基铜取代基R1,R2进行了底物拓展，均有较好的产率及ee值（Scheme 2）。

（图片来源与DOI: 10.1002/anie.201813481）

针对该反应的应用性，作者也进行了研究，使用产物3a进行LiAlH4还原产生产物5a，其可以进行Dess–Martin氧化或者卤化反应，ee值可以几乎保持不变（Scheme 3）。

（图片来源与DOI: 10.1002/anie.201813481）

作者对机理也进行了研究。作者使用2p为底物，在AuCl3、配体L-RaPr3（作者验证该配体是必不可少的）催化下，可以产生中间体8p（Scheme 4，b），随后使用8p与底物1a反应却无法得到最终产物，因此猜测8p可能不是真正的反应中间体（Scheme 4，c）。基于以上作者推测了如下的反应机理（Scheme 4，d）：首先在Au盐及L-RaPr3催化下β-炔基酮类形成含有Au的Int-C，β,γ-不饱和α-酮酯在配体的参与下与Mg配位，和Int-C发生不对称的D-A反应，最终形成目的产物。其中其不对称的选择性是在发生D-A反应时配体L-RaPr3 block住了β,γ-不饱和α-酮酯的Si面，反应只能在Re面进行，最终获取了较高的ee值。

（图片来源与DOI: 10.1002/anie.201813481）

小结：作者开发了Au(Ⅲ)盐、N,N’-dioxide-Mg(Ⅱ)双金属催化体系，在Au的参与下，β-炔基酮类先进行分子内的环化，随后在N,N’-dioxide-Mg(Ⅱ)催化下与β,γ-不饱和α-酮酯发生不对称D-A反应，最终实现了6,6-Spiroketals高效构筑。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.201813481

解读撰写：Supermary

推文排版：小蓝