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有机催化多环吲哚衍生物的不对称合成2019-05-07
有机催化多环吲哚衍生物的不对称合成

手性多环吲哚是一类重要且独特的稠合杂环化合物,广泛存在于多种具有生物活性的天然产物和药物中。因而,这类多环吲哚骨架引起了有机化学家及药物化学家们的极大关注。发展新的合成策略,从易于获得的起始材料有效地构建手性多环吲哚骨架显得尤为重要。近日,中国海洋大学刘延凯课题组开发了一种烯胺催化的半缩醛和含吲哚的硝基烯烃之间的高度区域和立体选择性两步串联反应,通过在吲哚结构的C3,C2或N1位实现不对称烷基化,提供了生物学上重要的具有不同环连接的多环吲哚衍生物。该成果近期发表在Organic Chemistry Frontiers(DOI: 10.1039/c8qo01406j)

作者以简单易得的半缩醛与吲哚硝基烯烃作为起始原料,在催化量的仲胺催化剂作用下,首先发生不对称共轭加成反应,从而得到含有半缩醛和吲哚部分的关键中间体。随后酸催化中间体形成氧鎓离子与吲哚N1位发生烷基化反应,得到相应产物(Scheme 1)。该反应底物适用性广泛,表现出了良好的官能团耐受性,同时具有中等至优的产率和优异的对映选择性。

Scheme 1. Synthesis of Polycyclic Indo

les via N1-Alkylation Path

接下来,作者将注意力集中分别通过氧鎓离子介导的C3和C2位烷基化,制备具有不同连接方式的手性多环吲哚。通过简单修改含吲哚的关键底物的结构,可以方便地获得反应性和位点选择性模式(Scheme 2)。

Scheme 2. Synthesis of Polycyclic Ind

oles via C3- and C2-Alkylation Path

随后作者对底物5a进行了一系列的官能团转化(Scheme 3)。吲哚的C3位具有高亲核性,作者通过使用多种亲电试剂(E)捕获吲哚结构的C3位,得到化合物9。随后,5a通过简单的化学选择性还原硝基成氨基后,与不同种类的醛发生Pictet-Spengler反应,得到相应的多环吲哚15。

Scheme 3. Useful Transformations of Product 5a

此外,作者还通过N-Boc保护的7(Boc-7)中的吲哚部分的自由基介导的去芳构化获得结构更复杂的产物17(Scheme 4)。

Scheme 4. Synthesis of Spiro-fused 2-Azido Indoline 17 via Radical-mediated Dearomatization Reaction

本文的第一完成单位是中国海洋大学医药学院,通讯作者是中国海洋大学医药学院刘延凯副教授。文章第一作者是中国海洋大学医药学院硕士研究生谢超超。该工作得同时得到了国家自然科学基金和NSFC-山东联合基金重点项目的支持。

编辑:罗小龙

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