连续流微反应技术在药物合成中的应用研究进展

连续流微反应技术在药物

合成中的应用研究进展

程荡^1,2，陈芬儿^1,2

（¹复旦大学手性分子催化与合成工程中心，复旦大学化学系，上海 200433；²上海市手性药物工业不对称催化工程技术研究中心，上海 200433）

摘要

基于微反应器的连续流微反应技术在化学制药行业还是相对较新的概念，相比于传统釜式合成方式，该反应技术具有传质传热效率高、本质安全、过程重复性好、产品质量稳定、连续自动化操作和时空效率高等诸多优势，其用于化学药物合成中的研究越来越多。本文综述了近年来连续流微反应技术在实现从起始原料到终端原料药或制剂的“端-到-端”连续合成制备方面的研究进展，以典型案例分析的方式具体阐明了它的技术优势和重要意义，分析总结了其应用于化学药物合成目前所存在的问题。总体来说，化学药物合成的工艺路线较长，各步反应间常存在体系兼容性、溶剂置换、分离纯化和加料顺序等方面的问题，造成各单步合成转化之间的工艺衔接和耦合后处理步骤是“端-到-端”多步连续流微反应技术的难点和挑战，亟待进一步发展。同时指出发展能与微反应器有效耦合的工艺衔接及后处理技术与装备将逐步成为该领域的研究热点。

药物是广大人民群众防病治病、保护健康必不可少的重要物品，也是一种特殊商品。化学制药工业是集中度高、利润率高、专利保护周密、竞争激烈的知识密集型高技术工业。

当前，化学制药工业仍主要采用传统釜式生产方式，存在装料、卸料等辅助操作时间长、工人劳动强度大、不易自主控制、传质传热慢，易造成温度、浓度不均匀，进而导致时空收率低（过程设计的反应时间比动力学要求的时间长得多）和批次之间产品质量稳定性差等缺点，尤其处理高温、高压、强放热反应和易燃、易爆、有毒、有害原料或中间体时，传统釜式反应过程存在难以精确控制、安全隐患大等问题。由于原子经济性和过程实用性等要求，工艺路线替代方法往往成本高昂且路线更长，因此开发安全高效和精确可控的新反应技术非常紧迫和意义重大。

微反应器（包括微混合器、微换热器、微分离器和微控制器等）的出现为解决上述问题创造了新的机会，为化学制药新技术的开发提供了高效的平台，成为了最近几年兴起的连续流微反应技术的重要组成部分。微反应器是重要的化工过程强化设备，设备尺寸小，物料扩散距离短，质量和热量可实现快速传递和精准控制，反应转化速率、选择性得到显著提高，反应体积微型化提高过程集成度，持液量小使过程本质安全。因其优异性能，微反应器在化学药物合成领域受到越来越多的关注。

基于微反应器，通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术称为连续流微反应技术（文献中也称流动化学）。反应装置通常由微反应器（包括微混合器、微换热器、微分离器、微控制器和背压阀等）与泵相连而成，可包括单步转化、多步连续反应、在线检测分析、分离纯化、萃取、结晶、过滤和干燥等环节和相应的自动化控制系统。连续流微反应技术所涉及的微反应器流体通道尺寸通常在亚微米到亚毫米级别（通常50～1000μm），常见的为板式反应器或管式反应器。板式反应器加工制造技术要求高（包括机械加工、干法刻蚀加工、化学蚀刻技术、激光切割、电成型和电铸等），成本高。管式反应器一般采用不锈钢管、玻璃毛细管、聚四氟乙烯管（如PFA和PTFE等）或聚醚醚酮管（PEEK）等，成本低，操作灵活性大。涉及固相反应物或催化剂的反应，可以通过将固相填充在微反应器内形成微固定床来实现。而对于固相为产物的反应，常需要改进反应体系，设计采用能溶解产物的溶剂或能形成较好细颗粒的悬浮体系，抑或采用“液滴反应”将反应限制发生在相互隔离的液滴内。

尽管基于常规尺度反应器的连续流动反应技术在诸如石油化工及高分子材料行业等的大宗化学品生产中是非常成熟的技术，但在化学药物合成领域, 连续流微反应技术还是相对较新的概念。相比于其他精细化学品的合成，化学制药工业的特点有：①药物分子复杂，合成路线长，总收率较低；②生产工艺复杂，需用原辅料繁多，而产量一般不大；③产品质量要求严格；④“三废”（废渣、废气和废水）多，且成分复杂。因此化学制药工业亟需发展新的连续流微反应技术来实现过程强化，提高反应选择性和收率，降低物耗能耗和最小化“三废”排放，实现本质安全、高效节能和绿色无污染的可持续发展。

与常规反应器相比，微尺度空间内的流动、混合和传递过程具有特殊性，深入认识其流动、混合和传递现象是实现微反应器优化设计、高效操控和反应过程开发的基础。因此，自从微反应器出现以来，国内外许多科学家对其内部的流动形态（包括单相、不互溶液液两相、气液两相和气液液]等多相体系）、混合机理和传热传质特性规律等进行了系统研究，发展了相应的理论和数学模型进行定量描述，为微反应器系统的开发和应用奠定了良好的工程学基础。

连续流动方式时空效率高，尽管单个微反应器的反应体积很小，但通过采用连续流技术可使单位时间和单位体积的生产能力达到甚至超过釜式反应过程。目前，实验室尺度反应系统可实现从μg级到kg级的药物合成制备，而工业上采用多反应器数目并行放大方式可实现吨级的产量（图1所示为荷兰帝斯曼公司非甾体抗炎药硝基萘普生生产工艺中硝化反应所用微反应器生产装置，生产能力可达2.4t/d）。

图1　荷兰帝斯曼公司微反应器工业装置

相较于传统的釜式反应过程，连续流微反应技术优势可总结如下：①反应设备尺寸小，物料混合快、传质传热效率高，易实现过程强化；②停留时间分布窄、系统响应迅速、过程重复性好，产品质量稳定；③参数控制精确（包括浓度分布、温度分布和压力分布等），易于实现自动化控制；④几乎无放大效应，可快速放大；⑤在线物料量少，适于非常规反应条件（如高温高压），过程本质安全；⑥连续化操作，时空效率高，节省劳力。据统计，在化学药物合成反应中大约有18.5%的反应工艺可以通过连续流微反应技术在选择性、时空收率、安全性和经济性等方面得到优化和提升。

连续流微反应技术在化学药物合成与工艺优化中的研究和开发应用与日俱增，大量研究报道主要集中在单步转化，对于单步转化已经有相关综述文献，然而连续流微反应技术的重要价值还在于可使用串联和/或并联来实现多步连续转化反应与在线检测分析、分离纯化、萃取、结晶、过滤和干燥等后处理步骤充分耦合，实现从起始原料到终端原料药或制剂的“端-到-端”（End-to-End）连续自动化合成制备。因此，本文将主要介绍多步连续流微反应技术在从初始原料到终端原料药甚至制剂的研究开发案例，阐明连续流微反应技术在“端-到-端”药物合成制备方面的研究发展状况、目前所面临的挑战和未来的发展方向。

1 布洛芬的合成