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四环素的全合成2019-06-22

四环素的全合成

尽管四环素抗生素几十年来一直是抗菌化学疗法的支柱,但它们却无法实现有效的全合成。在一个具有里程碑意义的成就,哈佛大学的安德鲁·迈尔斯G.最近报道(科学 2005308,395, DOI:10.1126 / science.11​​09755 ; J.化学会志。 2005127,8292, DOI:10.1021 / ja052151d。 )第一次这样的合成。

在首先发表的科学论文中,描述了临床上重要的6-脱氧四环素(包括强力霉素(9))的总合成。合成的起始点是对映体纯的酯2,通过苯甲酸(1)发酵成1,2-二氢二醇,然后进行环氧化,重排和甲硅烷基化制备。用2酰化3得到酮4,其在暴露于LiOTf时经历非常令人感兴趣的非对映选择性碳 – 碳键形成反应,在用TFA选择性去甲硅烷基化后得到醇5。作者推测这个反应是由初始S进行的N 2的环氧化物开环,然后形成叶立德和2,3-重排。

5是两种合成的常见中间体。对于脱氧系列,5进行了烯酮6。阴离子7的共轭加成具有显着的非对映选择性,在分子内酰化和脱保护后得到多西环素(9)。

JACS本文描述了更高度氧化的全合成( – ) -四环素(16)。为此,将醇5带到烯酮10上。环丁烷的开口11到 ö -quinone甲基化物,接着狄尔斯-阿尔德环加成到10 递送的内加合物12

12的脱保护和氧化得到13,其进一步氧化成亚砜。消除亚砜得到萘衍生物14,其经历自发氧化至15。然后还原脱保护得到四环素(16)。空气和光介导的氧化的非对映选择性是显着的。

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