咨询电话:021-58952328
磷酸奥司他韦(Tamiflu)的全合成2019-07-10

磷酸奥司他韦(Tamiflu)的全合成

柴崎

K. Yamatsugu,L。Yin,S。Kamijo,Y。Kimura,M。Kanai,M。Shibasaki,Angew。化学。诠释。埃德。2009,48,1070-1076。

DOI: 10.1002 / anie.200804777

虽然Tamiflu不是天然产品,但它当然基于天然产品 莽草酸 – 原始合成的起点。然而,莽草酸是非常昂贵的,并且使用的其他途径涉及通过叠氮化物和氮丙啶在较大规模上可能存在问题的化学。几年前,科里宣布这个问题通过他有趣的综合解决了 ,我仍然喜欢化学家的观点。然而,从实际角度来看,仍然存在一些问题,包括在低温(-78℃)下的反应,这在工厂规模上是有问题的。

同一天,他的前学生Masakatsu Shibasaki发表了 关于Tamiflu的研究,这也是一种非常好的合成,尽管偶氮化物和氮丙啶作为中间体发生。似乎他并不认为它们是一个问题,因为即使这种综合也具有这些功能组。

全合成始于非常有趣的不对称 Diels Alder反应 (DA),其中周期表的顶行用作添加剂以及非常复杂的配体以诱导不对称性。它确实是一个 五步合成,使用一些非常好的化学本身!DA的结果非常好,可以很容易地将不对称性构建到环己烯中。

几步之后出现第一叠氮化物。使用 Curtius重排 令人印象深刻地在一个罐中构建环状氨基甲酸酯和Boc-保护的胺。不错的工作,因为反应也区分了两种胺。然而,他们意识到使用这种有问题的官能团的问题,因此他们优化了反应条件而没有分离含叠氮化物的中间体。

乙酰化后,他们使用C1酰基阴离子相当于构建碳骨架 – 在这种情况下,是受保护的羟基丙二腈。一个辻特罗斯特烯丙基化是伴随着氨基甲酸酯的开启和脱羧和安装在完全控制了新的立体。

合成的完成是有问题的:基质控制的环氧化反应顺利进行,环氧化物的开环也是如此。然而,新安装的羟基的安排3-戊醚的计划置换是非常困难的。他们最终通过在双Mitsunobu反应中用邻近的胺取代该基团来形成叠氮化物来克服这个问题 。用路易斯酸和3-戊醇打开该氮丙啶终于完成了全合成。一项很好的工作,使用了一些令人印象深刻的化学反应 – 阅读论文,全面讨论Diels-Alder的反应!

最新产品
园区介绍