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沉/阳/郝合成Perfooranoid A2019-07-13

山东大学粤茂慎,中国科学院昆明动物研究所的北京大学深圳研究生院和小蒋浩的镇杨隔离(Angew化学国际版。 201655,7539.DOI:10.1002 / anie.201602783)细胞毒性limonoid perforanoid A(3)来自灌木Harrisonia perforata。为了确认结构,并指定无环立体中心(C-10)的相对构型,他们设想了一种全合成,以Rh催化的12的环羰基化为中心。

侧链内酯的组装开始于将巴豆基格氏试剂5与内酯4共轭加成,得到6作为非对映异构体的混合物。在臭氧分解和保护后,用二甲胺打开内酯7。此时,可以通过色谱法分离非对映异构体。将醇8氧化,并将甲基氯化镁加入到所得的甲基酮中,得到内酯9。脱保护后氧化完成10的制备。

1的构建始于对映选择性加入2-丁炔至3-糠醛(11)。用烯醇醚 13进行Pd催化的醇12环化,得到14作为非对映体的预期混合物。在侧链延伸后,氧化产生内酯15。甲氧基羰基化,然后与试剂16偶合,通过炔基酯(未示出),在用DMF中的LiCl加热时,将其转化为所需的丙二烯9。改进的Pauson-Khand环羰基化需要一些优化,但最终得到2 以良好的收率和作为单一的主要非对映异构体。

210的偶联推测得到醇17为非对映异构体的混合物。然而,该混合物的脱水得到了作为所需E几何异构体的全氟链烷A(3)。

值得注意的是,虽然3在4-25μM 时具有细胞毒性,但10- epi 3在>50μM时没有显示出细胞毒性。如果10-  3维持与这些柠檬苦素类相关的抗细菌和抗疟疾活性,则缺乏细胞毒性可能是有利的。

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