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李朝军课题组:Ni催化1,3-二烯的区域选择性氢-苄基化反应2019-07-19

▲第一作者:吕雷阳;通讯作者:李朝军;

通讯单位:Department of Chemistry, McGill University

论文DOI:10.1021/acscatal.9b02483

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不饱和键的氢-官能化反应一直以来都是有机化学的研究热点之一,其中不稳定碳亲核试剂参与的氢-烷基化反应是研究的难点问题。该文报道了一种 Ni 催化 1,3-共轭二烯与腙的高效选择性氢-苄基化反应。该反应中腙由芳基醛/酮与水合肼原位脱水缩合生成,在 Ni 参与下同时作为不稳定碳负离子前体和氢源。对于多种类型的 1,3-共轭二烯(无论是末端二烯还是取代的内二烯),氢-苄基化反应都表现出很高的效率和选择性,同时也是一种高效构建 C(sp3)-C(sp3) 键的新方法。

背景介绍

共轭二烯是一类重要的有机合成子,在药物、天然产物及材料领域中具有广泛的应用。对于共轭二烯官能化反应的研究,一直以来也是化学家们的研究热点之一。其中共轭二烯的氢-官能化反应可以快速、高效地构筑各种不同取代的烯丙基化合物,进而用于生产各种高附加值的精细化工产品( Science 2012, 336, 324. )。这类氢-官能化反应的催化活性物种通常是金属-氢,其与共轭二烯加成后形成金属 -π- 烯丙基物种,随后与亲核试剂或亲电试剂偶联。目前报道的大部分工作中,亲核试剂主要集中于杂原子,芳环或者是稳定的碳亲核试剂(反应的碳中心原子邻位存在吸电子基团,  J. Am Chem. Soc. 2018, 140, 2761; Chem. Sci. 2016, 7, 4079 ),对于不稳定的碳亲核试剂的研究很少。

早期的研究工作中,碳亲核试剂局限于活泼的 1,3-二羰基类化合物,究其原因是 1,3-二羰基类化合物中亚甲基上的氢酸性较强 ( pKa < 15 ),容易与金属 Pd 或者 Rh 结合形成金属-氢物种(J. Org. Chem. 1971, 36, 2116;J. Org. Chem. 2004, 69, 7552)。2018 年,周其林院士课题组在共轭二烯与相对惰性的碳亲核试剂的氢-烷基化反应中做出了突出的贡献,他们巧妙的利用 Ni(0) 与醇羟基氧化加成产生 Ni-H 物种的策略,实现了烯醇/酮(单羰基化合物)与共轭二烯的氢-烷基化反应( J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 11627 )。

研究出发点

加拿大麦吉尔大学李朝军研究团队长期致力于绿色环保的有机化学合成及转化。自 2016 年以来,李朝军课题组在羰基极性翻转后作为新型烷基碳负离子等价物对不饱和基团的加成研究领域取得了一系列重要的成果 ( Nat. Chem. 2017, 9, 374-378;Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6302-6306; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6260-6263; Chem. Sci. 2017, 8, 8193-8197 )。此外,该课题组巧妙地将此概念与偶联反应结合,实现了过渡金属催化的芳基亲电试剂、烯丙基亲电试剂、烷基卤代物与醛的交叉偶联反应 ( ACS Catal. 2018, 8, 4622;Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 16520 )。羰基极性翻转后作为新型烷基碳负离子等价物的发现,发展及应用详见课题组最近刚刚发表的综述文章 ( Synlett 2019, doi: 10.1055/s-0037-1611853 )。

最近,该课题组报道了首例 Ni 催化苯乙烯类化合物与腙的直接放氢 Heck 反应 ( Nat. Commun. 2019, 10, 715 )。反应机理中作者提出 Ni(0) 可能与腙的 N-H 键直接氧化加成 Ni-H 物种,随后经历苯乙烯插入, β-H 消除及还原消除,得到目标产物的同时放出 H2 。为了有效的利用 Ni-H 物种(将 H 引入产物中而不是放出 H2 逸出),本文中作者报道了一种新型 Ni 催化 1,3-共轭二烯与腙的选择性氢-苄基化反应。该反应中腙由芳基醛/酮与水合肼原位脱水缩合生成,在 Ni 参与下同时作为不稳定碳负离子前体和氢源。

图文解析

作者首先进行了条件优化。最优反应条件是 Ni(cod)2/ICy·HCl 催化体系,tBuOLi  作为碱,以较高的收率( > 80 % )和区域选择性( 20:1 )得到 1,2-加成的产物。虽然其他的膦配体或者 NHC 配体也能催化该反应,但是效率或者区域选择性不好。

随后,作者对反应底物的普适性进行了考察。结果表明,各种取代的腙及末端 1,3-共轭二烯底物均能以较好的收率的区域选择性得到 1,2-加成的产物。各种常见的杂环及官能团在体系中也可以很好的兼容。克级反应及天然产物维生素 E 衍生物也适用,说明了该方法学具有一定的应用价值。

随后,作者成功将该体系应用于难度更大的共轭内烯,实现了具有空间位阻的共轭内烯的选择性氢-苄基化反应。对于 1-烷基-4-芳基取代的共轭内烯,反应以较高的区域选择性得到 1,2-加成的产物。

最后,作者对反应机理进行了初步探索。氘代实验表明,Ni-H 物种来自 Ni(0) 与腙 N-H 键的氧化加成产生,而不是与腙 C-H 键的氧化加成产生。KIE 实验表明腙 N-H 的断裂可能包含在反应的决速步。

根据实验结果和之前的报道,作者提出了可能的反应机理。Ni(0) 与腙 N-H 键发生氧化加成,随后 tBuOLi  促进的 N2 脱除生成关键的中间体苄基 Ni-H 物种 C。该物种随后对共轭二烯进行迁移插入,形成 π-烯丙基 Ni 中间体,最后发生还原消除得到目标产物。对于关键中间体 C 的产生,作者也提出了其他可能的生成途径。例如在强碱 tBuOLi  存在下,腙 N-H 键首先脱除质子或者脱除 N2 后再与 Ni(0) 反应。

总结与展望

李朝军课题组成功地实现了 Ni 催化 1,3-共轭二烯与腙的高效选择性氢-苄基化反应。该反应利用腙作为苄基碳负离子等价物和氢源,为不稳定碳亲核试剂参与的不饱和键的氢-烷基化反应提供了新的思路。对于多种类型的 1,3-共轭二烯(无论是末端二烯还是取代的内二烯),氢-苄基化反应都表现出很高的效率和选择性。目前实验室正在开展该反应的不对称版本及烷基醛参与的氢-烷基化反应的研究,今后会有相关报道。

心得与体会

这个课题从发现到完成所有实验及表征花费了近 1 年的时间,其中对于共轭二烯 1,2-加成选择性的调控花费了好几个月的时间进行优化。 2019 年年初开始投稿,历经了半年多的时间,最终被 ACS Catal 顺利接收。说起投稿过程,也是比较坎坷的。前后尝试了几个 top 期刊。其中有一个 top 期刊初审花费了 3 个月时间,却只返回一个审稿意见,审稿意见比较正向,但是编辑却直接拒稿,对此我们内心是崩溃的。幸运的是,课题组气氛非常好,李老师和同学都给了很大的帮助,鼓励和支持,各种考验强大了自己的内心,在李老师课题组收获了 paper ,也收获了成长。课题、实验或是投稿过程中遇到坎坷是最正常不过的事,路漫漫其修远兮,吾将上下而求索。

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