Spirastrellolide A的全合成
帕特森
I. Paterson，EA Anderson，SM Dalby，JH Lim，J。Genovino，P。Maltas，C。Moessner，Angew。化学。诠释。埃德。 2008年，47，3016-3020。
DOI： 10.1002 / anie.200705565
I. Paterson，EA Anderson，SM Dalby，JH Lim，J。Genovino，P。Maltas，C。Moessner，Angew。化学。诠释。埃德。 2008年，47，3021-3025
DOI： 10.1002 / anie.200705566
Spirastrellolide A肯定是一个雄心勃勃的目标 – 拥有21个立体中心 – 当Paterson开始工作时，绝对的立体化学尚未被分配！许多其他团体正在研究这种结构的全面合成，包括Phillips和Fürstner，但这是第一次 – 所以让我们继续进行复古分析。
下面概述了大片段偶联，其中有一个有趣的π-烯丙基 Stille偶联附加短侧链和宏观内核化以闭合环。然后可将seco-酸分成三个大片段，加入炔烃，构建较小的螺缩酮部分，和 Julia烯化或 Suzuki偶联，以使剩余的片段结合。
Julia路线从C-17到C-25片段的构建开始，为此我展示了一种逆向合成，因为大部分化学反应都是众所周知的。不过，我确实喜欢Seebach化学来甲基化苹果酸甲酯。
接下来是砜与之偶联的C-40至C-26片段。这开始于“Oehlschlager-Brown氯化碱化”，我以前从未遇到过这种情况。引用的论文是 Oehlschlager撰写的 1996年JOC文章，该文章创造了一个结构性主题，否则可能需要耗费时间。
在该反应中产生的酮用于在常规硼醛醇反应中将该片段的另一半偶联，得到差向异构体产物; 然后将它们除去，得到相应的不饱和酮产物。然后，他们使用 Lipshutz开发的方法用催化[{（Ph 3 P）CuH} 6 ]和化学计量的PhSiH 3将其 还原。
在进行了一些更多的官能团转化之后，现在是双螺环缩酮难以形成的时候了。本文中没有详细介绍这一点 – 具体而言，我们需要查看Chem中的一篇论文 。COMMUN。这是两年前出版的。本文描述了双 Sharpless不对称二羟基化序列的使用，其中内烯烃首先反应，形成四氢呋喃，然后末端烯烃形成较大的环。NMR分析表明产物的混合物，其在对甲苯磺酸吡啶鎓（PPTS）存在下进行进一步环化，然后进行甲硅烷基化以帮助纯化。
我真正喜爱的事实是PPTS现在用于去除反应中不需要的异构体的TES保护基团和随后的原位螺缩醛平衡。经过一次额外的运行后，它们的产量达到了惊人的65％，在此过程中产生了5个立体中心和3个环。难以置信！
然而，他们在这种化学反应方面取得的成功是有限的，因为Julia偶合剂的产率只有32％。虽然他们能够继续使用这种反应的产物，但他们决定改变策略，并使用雄心勃勃的sp 2 -sp 3 Suzuki偶联来加入这些片段。这需要对官能团进行一些修改以使它们适合于偶联，但没有太多戏剧性。然而，偶联本身是甜的：末端烯烃的原位硼氢化作用得到了正电子配偶体，并且加入乙烯基碘使得产物的产率非常令人满意，为83％。
另一个逆合成图现在说明了C1-C-16片段的构建，其在Chem.Chem.Soc。通讯。最值得注意的是使用 Reetz钛介导的烯丙基化与烯丙基 三甲基硅烷的烯丙基化，以及它们自己的1,4- 顺式硼介导的醛醇反应。将该炔烃简单地去质子化并加入上述双螺环缩酮的醛类似物中，得到它们的收率良好的炔丙醇，并允许迅速转化成环化前体用于下一个方案。
去除PMB基团导致环化到酮上并递送所需的螺环酮产物。这不是一个令人惊讶的策略。然而，这只是一个非常有用的反应，并且很有选择性。
随着最后的缩酮形成完成，它们仅需要进行C-1羟基的选择性氧化以完成seco-酸，并完成大环化合物。然后他们的注意力转向侧链，应该使用一个有趣的π-烯丙基Stille耦合。对于使用科里-福克斯产物乙烯基锡烷的合成，但事实上， 反式 -和顺 -溴化物反应不同是很重要的，从而导致选择性还原（ë）-debromination，和（Ž）溴-锡交换。一个非常聪明的合成步骤！
他们优化了π-烯丙基Stille偶联与仅含双螺内缩酮的截短片段，不确定烯丙基碳酸酯如何反应。他们的模型研究表明受阻的Z锡烷和大体积的烯丙基碳酸酯有利于末端取代和反式配置的产物，其在实践中工作得很好，产率高达96％。
然后除去丙酮化合物保护基团，留下天然产物的甲酯，完成全合成的游离力。我已经学会了大量的化学阅读，并把我的帽子带给了帕特森教授！
