杀菌剂丙硫菌唑的综述

丙硫菌唑（Prothioconazole）是由拜耳公司开发和创制的脱甲基化抑制剂，据推测该杀菌剂品种是拜耳公司三唑类杀菌剂研究项目长期积累和优化的结果；其化学结构不同于以前的三唑类，属于另外一类新型的三唑硫酮类杀菌剂。丙硫菌唑主要用于防治谷类（如花生、油菜、水稻、小麦、大麦）、豆类、甜菜和大田蔬菜等作物上的众多病害，如对小麦和大麦上的白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等具有很好的防治效果；此外还能防治油菜和花生的土传病害，如菌核病，以及主要叶面疾病，如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑胫病、菌核病和锈病等病害，用药量通常为200 g a.i./hm2。由于丙硫菌唑杀菌谱广，所以其特点为应用范围广、使用时机灵活、植物吸收迅速、有良好的耐雨淋性，且持效期长，这些优点综合在一起成为防治植物病害的新标杆。

1、丙硫菌唑市场和特点

丙硫菌唑是一种新型的三唑硫酮类杀菌剂，其杀菌广谱、药效高、低毒性、低残留的优点完全适合当代农药产品市场发展的需要。

丙硫菌唑2002年在布莱顿会议上报道，2004年首先在英国和德国取得登记和上市，用于谷物和油菜，上市第一年就取得了2400万欧元的销售业绩。丙硫菌唑既有单剂产品Proline®（250g/L丙硫菌唑EC和480g/L丙硫菌唑SC），又有复配产品Fandango®（丙硫菌唑+氟嘧菌酯）。这些产品主要用于茎叶喷雾，使用的作物为谷物和葡萄，尤其在大麦上使用，投放在德国、英国、爱尔兰市场。随后拜耳公司又以复配形式销售丙硫菌唑产品，推出以商品名input®（丙硫菌唑+螺环菌胺）和Madson®（丙硫菌唑+肟菌酯）产品，并于2007年获批在法国上市，这些产品能够有效防治主要包括危害叶片的植物病害，尤其是由叶枯病菌引起的叶斑点病。2008年丙硫菌唑在美国登记，用于花生，商品名Provost®，随后扩大到大豆（在2013年全球大豆杀菌剂市场丙硫菌唑位列第7）。2010年拜耳公司在阿根廷上市了丙硫菌唑+氟嘧菌酯+戊唑醇的三元复配产品Scenic®，同年在英国和德国上市了与联苯吡菌胺的复配产品Aviator Xpro®；2011年拜耳在巴西上市了Fox®（丙硫菌唑+肟菌酯），防治亚洲大豆锈病。2012年拜耳向杜邦种子分公司提供种子处理剂EverGol Energy®（丙硫菌唑+氟唑菌苯胺+甲霜灵），作为种子处理剂，用于大豆。2014年拜耳在印度上市了种子处理剂Raxil Easy®（丙硫菌唑+戊唑醇+甲霜灵），用于防治小麦散黑穗病。2016年拜耳在澳大利亚登记了Aviator Xpro®（丙硫菌唑+联苯吡菌胺），用于芥花。2016年先正达在英国登记了Elatus Era®（苯并烯氟菌唑+丙硫菌唑），次年该产品在德国和爱尔兰取得了登记。2017年拜耳Ascra®（丙硫菌唑+联苯吡菌胺+氟吡菌酰胺）在英国上市，该产品含有两种SDHI成分的杀菌剂，将提供更好的病害防治效果，尤其是对壳针孢菌引起的病害。

这时由于某些主要作物的病害对甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂造成的抗性发展，使得用户少有药剂可选；此时基于丙硫菌唑的上述复配产品能够成为抗性处理使用的有效药剂，得以控制叶枯病菌及浸染谷物作物类叶片、茎基和穗部的所有病害，使得丙硫菌唑的产品的应用更受用户的青睐。

丙硫菌唑自上市以来，迅速成为全球市场上用户非常喜爱的杀菌剂产品，市场增长非常迅速，上市当年全球销售额达到2400万欧元，第二年2005年就取得1.13亿美元销售额业绩，当时就成为跻身于拜耳公司销售12强产品行列之內。随后，在以后的5年内，丙硫菌唑便迎来了其产品销售上升的黄金时期，成为拜耳公司最具有增长活力的产品之一，并迅速确立了在拜耳公司产品中的领先地位。丙硫菌唑2007年全球销售额达到2.39亿美元，2009年更升至4.21亿美元，同比增长率达32.8%，从2005年～2009年这5年复合年增长率高达69.6%。虽然2010年，由于欧盟和美国的市场的走弱，以及价格竞争等因素，造成丙硫菌唑的全球销售额（3.85亿美元）有所下滑；但自此以后，丙硫菌唑市场便迎来强劲反弹，2011年全球销售额升至5.10亿美元，较上年增长了32.4%，已经超越三唑类杀菌剂龙头老大产品戊唑醇，且在全球杀菌剂销售额中位列第五。2012年销售额更攀升增至6.25亿美元，2013年为7.50亿美元，而2014年更创造出历史上最好水平的纪录，全球销售额高达8.55亿美元，已经占据全球杀菌剂销售额市场第三的地位，见表1所示。

2015年由于全球气候恶劣，整个农药产品都呈现下降趋势，丙硫菌唑也不例外，2015年全球销售额有所下降，但也达到8.00亿美元，位居全球杀菌剂第三（次于嘧菌酯13.05亿美元和吡唑醚菌酯8.50亿美元），而2015年丙硫菌唑在拜耳公司十强产品销售额中位列第一（远超第二位的肟菌酯6.70亿美元和第三位吡虫啉6.20亿美元）。2016年，其全球销售额为7.90亿美元，在全球杀菌剂排行榜中，攀升至第2位，次于嘧菌酯（12.70亿美元），成功超越吡唑醚菌酯（7.65亿美元）。

目前丙硫菌唑已在60多个国家上市，各国市场销售大小不一。巴西是丙硫菌唑的最大销售市场，2016年的销售额为2.84亿美元，随后分别为加拿大1.02亿美元、法国0.83亿美元、德国0.76亿美元、英国0.65亿美元、美国0.28亿美元，余者如捷克、波兰和丹麦均为0.10亿美元。

在全球各洲地区市场中，欧洲是丙硫菌唑的最大销售市场，2016年的销售额为3.04亿美元；其后为拉丁美洲2.93和北美自由贸易区1.30亿美元；亚洲市场较小，销售额仅为0.12亿美元。

丙硫菌唑在谷物上应用最广泛，2016年的销售额为3.71亿美元；其后是大豆，销售额为2.36亿美元；油菜、棉花和玉米的销售额分别为0.82亿美元、0.22亿美元和0.16亿美元。

丙硫菌唑与传统的三唑类杀菌剂相比，由于在分子结构中引入硫酮结构，其作用机理是抑制真菌中的前体—羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾醇14位的脱甲基化作用，即脱甲基化抑制剂（DMIs）。不仅具有很好的内吸活性，优异的保护治疗和铲除活性，且持效期长。

通过大量的田间试验，结果表明丙硫菌唑比传统三唑类杀菌剂有更广谱的杀菌活性，不仅对防治对象具有良好的生物毒性；而且对使用作物和环境安全，防病治病效果好，而且增产明显。

由于硫酮结构的引入，也赋予了丙硫菌唑独特的性能，从而使其销售额迅速攀升至三唑类杀菌剂的前列，并占据拜耳10大产品排行榜的第3位。其销售额大大超过拜耳的草铵膦、戊唑醇和噻虫胺等重要产品。丙硫菌唑是全球农药品种销售额超过5亿美元的、最年轻的重量级产品。

农业部农药检定所环境审评处姜辉处长在2015年“第十届作物保护国际（泰禾论坛）”上作了“农药次新化合物的环境风险分析”的报告。在谈到60个次新化合物“环境风险”的关注点中，因对鱼、大型溞、虾为高（剧）毒的“水生生物风险”；有因对藻、浮萍等高毒的“水生植物风险”；有因土壤难降解、难水解、水解持久性、水中难降解、水中难光解等“环境残留风险”；有因对蜜蜂高毒的“蜜蜂风险”；有因对家蚕高毒，需要关注“蚕桑区风险”；有的因数据不充分，“需进行风险监测”；还有的品种有多个环境风险关注点。

但也谈到关注点中有11个品种是属于“无环境风险”的，这其中就包括热点杀菌剂产品丙硫菌唑，该产品在中国的化合物专利已于2015年11月7日到期。

但在2019年之前，拜耳公司也曾申请在中国登记，但未获得批准，主要原因，丙硫菌唑及其主要代谢物脱硫丙硫菌唑对施用人员的健康具有潜在风险。农业部当时从安全角度出发禁止在国内登记是因为对人体健康有潜在风险，也是可以理解的。

近几年来，小麦赤霉病和锈病在国内爆发，原本使用的药剂如多菌灵、福美双、甲基硫菌灵、戊唑醇、咪鲜胺、氟环唑、己唑醇、氰烯菌酯和枯草芽孢杆菌等单剂和复配制剂产品，有的不是防效不理想，就是产生抗性。该类病害在爆发年份，可使小麦产量损失达10%～40%，人们盼望新药剂能防治小麦赤霉病和锈病，而丙硫菌唑恰好对小麦赤霉病、锈病和白粉病等病害有非常好的防治效果，且对环境无风险、低毒性、低残留的特点，因此丙硫菌唑也就在国内获得了登记。

在2019年初，国内企业的丙硫菌唑原药（97%）和30%丙硫菌唑可分散油悬浮剂产品获得了登记和上市。不仅使我们看到丙硫菌唑在中国的市场前景，也让我们迎接无环境风险的丙硫菌唑杀菌剂产品的到来。

2、丙硫菌唑工艺合成简述

丙硫菌唑2014年的销量在杀菌剂位列第三，而我国尚无工业化生产；国内对于丙硫菌唑的工艺合成早已进入研究和开发阶段，并有一些研究单位和企业进行了丙硫菌唑工艺合成。丙硫菌唑目前在欧美国家拥有专利权，在中国已经过专利保护期，但其合成方法报道甚少。查阅有关文献资料，总体而言主要有以下几条路线：

2.1 鋅格氏试剂法

以邻氯苄基氯为起始原料经格氏反应、碳酰化反应制得（2-氯苄基）-（1-氯环丙基）酮，与（CH3）SOCl反应得到（2-氯苄基）-（1-氯环丙烷）环氧乙烷，再与1,2,4-三氮唑反应得到2-（1-氯丙烷基）-3（-2氯苯基）-2羟基丙基-1,2,4-三唑，最后与硫发生亲电加成反应制得丙硫菌唑。该路线第一和第二步收率都较高，但第三步收率较低，影响产品的总收率，从而造成该路线成本高，不易工业化生产。

2.2 三氮唑法

以2-氯-1（1-）氯环丙基）乙酮为原料，经过亲核取代反应制得（1,2,4-三唑-1-基-甲基）-（1-氯环丙烷1-基-）甲酮，再与邻氯苄格氏试剂反应制得2-（1-氯丙烷基）-3（-2氯苯基）-2-羟基丙基-1,2,4-三唑，最后与硫发生亲电加成反应制得丙硫菌唑。该路线第一和第二步收率都较低，且成本较高，活性点多，及空间位阻对一、二步反应影响较大。因此，该路线不易工业化生产。

2.3 鎂格氏试剂法

以1-乙基酰-1氯环丙烷为原料，经氯化、格氏反应、亲核加成、亲核取代、亲电加成制得丙硫菌唑。该路线收率较高、反应温和、成本较低、易于工业化生产。

2.4 水合肼法

以1-乙基酰-1氯环丙烷为原料，经氯化、格氏反应、亲核加成、亲核取代、闭环反应制得丙硫菌唑。该路线各中间体收率较高，但最后一步反应条件比较苛刻，工业化价值不是很高。

2.5 1-氯-1氯乙基酰环丙烷为起始原料，经格氏反应、缩合反应、硫的亲电加成反应，最终得到丙硫菌唑产品。

在国内大多认为2.5路线合成丙硫菌唑比较合适，在这方面开展研制工作较多。

如陆阳等在新型高效杀菌剂丙硫菌唑的合成研究中，以1-氯-1氯乙基酰环丙烷为起始原料，经格氏反应、缩合反应、硫的亲电加成反应合成了目标产物丙硫菌唑。缩合反应中对溶剂（四氢呋喃、环己烷、二甲亚砜和二甲基甲酰胺）进行了选择，通过试验发现使用四氢呋喃和环己烷溶剂时得到收率较低（分别为54.7%和56.1%）；而使用二甲亚砜和二甲基甲酰胺溶剂则属于非质子偶极溶剂，在非质子溶剂，由于亲核负离子不被溶剂分子包围，可以很容易地进行反应。由于二甲基甲酰胺比二甲亚砜溶剂有更高的沸点，更有利于反应，所以使用二甲基甲酰胺溶剂比使用二甲亚砜溶剂有更好的收率（分别为75.2%和70.3%）。该作者认为此法的优点是原料易得，工艺条件缓和，工艺转化率和选择性高，操作简便，提纯容易，三废少，成本低，经企业试研究证实是一条较好的工业化路线。

王美娟等也以1-氯-1氯乙基酰环丙烷为起始原料，经格氏反应、缩合反应、硫的亲电加成反应合成了目标产物丙硫菌唑；但是在缩合反应中用水代替DMF（二甲基甲酰胺）作溶剂，更为环保，提高了产率，节约了成本。丙硫菌唑的总收率31.1%，含量达到99.3%。

在上述合成丙硫菌唑产品中都使用邻氯苄基氯制备格氏试剂这一步，而邻氯苄基氯由于其高反应性，而易于自身偶联反应，致使得到产物收率低；虽然在乙醚中格氏试剂产率可达90%，但由于使用的乙醚沸点太低，带来易燃易爆的问题，很难实现工业化生产。

秦永其对丙硫菌唑工艺改进，以γ-丁内酯、邻氯苯乙酸乙酯和1-硫-3-氮杂环丁烷并［2,3,e］-1,2,4-三氮唑（自制）为原料，通过2步反应合成了丙硫菌唑。在整个合成过程中没有使用格氏试剂，避免了偶联反应的发生，同时利用自制的中间体将三唑硫酮结构引入丙硫菌唑中，反应简单，产率高，优化条件下总收率达76.8%。该工艺以四氢呋喃为溶剂（优于用乙醇、甲苯、环己烷），反应时间为6h，反应温度为60～80℃，n（化合物4）∶n（NaH）=1.0∶1.1，优化条件下总收率达76.8%。该工艺设备和操作简单，反应条件温和丙硫菌唑收率高，适合工业化生产。

来源：《中国农药》第11期