在有机合成中,含氮有机碱相对于无机碱,有一些实用的优点,比如:不同批次之间质量差异更小(无机盐经常在水分含量以及颗粒大小波动较大),其共轭酸或者共轭碱均有高溶解度,较强的碱性(在乙腈中,三乙胺pKa为18.8,而这5种碱pKa在23.4-25.4)。
之所以会有更强的碱性,原因有几方面:
1. 亚胺氮原子是sp2杂化
2. 共轭酸共振稳定性更强
3. 双环,烷基和三级胺上的孤对电子影响,导致sp2氮原子电子云密度增加
DBU在有机合成中有广泛的应用,比如HWE(Horner−Wadsworth−Emmons
)反应,酰胺偶联,其他一些列缩合反应,卤化反应,烷基化反应。DBU在有些反应中,有特殊的优点:
1. 在核苷的合成中,可以不保护5位的一级醇,直接对3位的二级醇进行修饰(Chem. Sci. 2017, 8,2804和Green chem 2018,20,2519)
2. 相对于无机碱,均相,更有利于放大重复性以及流体反应
3. 在越来越多的过渡金属催化反应中,使用DBU做为碱,尤其是一些流体反应。
4. DBU可用来纯化C60, 通过选择性地络合,沉淀达到
虽然有些人鼓吹胍或者脒等碱不具有亲核性,但是这只是在某些条件下适用,在许多情况下,它们对于亲电试剂还是有很强的反应活性。
这些碱虽然有很多优点,但是也比较容易水解(DBU和DBN的制备就是通过对应的酰胺1和2,在催化量的酸下,共沸除水制备的):
对于目前的降解反应,存在两方面的争议:
1. 先水解开环,然后一级胺再进行亲核反应 (反应体系中有很多水)
2. 先亲核反应,再水解开环 (反应体系严格控水)
DBU也可以应用于许多反应中作为试剂进行合成:
在制备NS5b丙型肝炎抑制剂uprifosbuvir (MK-3682)的过程中,使用DBU做碱,产生了相关杂质9。原料6与CDI进行缩合得到7a和7b,然后在DBU作用下环合生成8b和8a混合物,8b可以通过加入乙醇进一步转换成8a。
在前期的制备过程中,杂质9含量在0.1%,并没有造成多少干扰,因为在后期的结晶中可以除去。但是在工艺验证的时候,研发人员需要有更大的把握控制杂质9以及后续产生的衍生物,不要带到API,对质量造成干扰。因为该杂质在动物安全性研究中,没有纳入研究范围。所以必须研究它是怎么来的,并且有一定的控制策略。
对于杂质9的生成,有两种可能:
第一种可能是:DBU直接进攻7b或者10,然后DBU开环
第二种可能:DBU水解产物1,直接精工中间体7b或者10
紧接着调研水分对DBU降解的影响。
购买的DUB含有水分0.3wt%,即0.09mol%,总共加入30%DBU,折算成水解杂质1,差不多0.09%,与最终结果0.1%刚好吻合。
对水分添加进行研究,发现直接添加水分对杂质增加不明显,可能水分被CDI吸收了;但是直接添加1,杂质增加很明显(table 2,entry 4)
紧接研究水量以及温度对DBU降解速率影响:
研究表明:
1. 水分越多,降解杂质1越多
2. 温度越高,降解杂质1越快
作者希望将杂质9控制在0.15%范围(产品8a中),并且通过结晶工艺开发,确定就算超过0.5%(GC)的杂质1在体系中,也可以保证最终杂质含量不超标。作者可以保证,只要干燥保存DBU,不暴露在空气中,长期保存不是问题,质量可以达标。
虽然已经有了部分DBU对水分的稳定性数据,但是对于更高含量的水分影响,仍然需要进一步研究。GC无法实时跟踪反应结果,于是用H-NMR进行跟踪。因为DBU的亚甲基和降解杂质1的亚甲基在H-NMR上面可以明显地区别,所以用H-NMR跟踪比较合适。
可以看到,一开始DBU很多,降解产物1很少。随着时间推移,DBU含量不断减少,降解产物1不断增加,最终明显超过DBU。随着反应的进行,体系的pH在不断降低,因为DBU逐渐转化成碱性更弱的一级胺1
对于DBU在不同溶剂中的降解速率也进行了研究,降解速率与溶剂种类和溶剂占比均有明显关系。
在降解试验研究中,还发现H-NMR中出现了一个新的峰,表征为化合物12,并且随着时间演唱,该化合物会最终转变成化合物1.
作者还研究了各种不同的胍或者脒的降解速率,表明降解速率DBN > DBU >MTBD > TBD > TMG.
为了进一步降低风险,以更好地控制反应,作者对pH对降解的影响也做了研究。结果表明,27°C下24h内,pH在0-11.6之间,没有任何的水解发生。pH大于11.6以后,水解开始发生。
研究数据总结:
总结:
- 对DBU在水中的降解产物以及降解行为有了更深入了解,包括温度,溶剂,pH等
- 对于要长期生产的工艺,对于它的主要杂质来龙去脉要研究清楚是非常有必要的。研究不清楚,后续多批次生产可能就会出现问题。
- 本质问题非常重要。做了很多年化学,对很多物料的性质依然是一知半解,这个和习惯有很大关系。不要总是急急忙忙开反应,多去了解下物料的本质问题。不要总是说你没有时间,项目很急,这个借口是造成你水平低下的直接原因。把一些问题研究清楚了,形成套路,虽然一开始慢一点,但是后面基本上是事半功倍。不愿意去研究清楚,最终吃的亏只会多的多,不会少。我们更需要知道一些溶剂地沸点,带水能力,水溶性具体数值,我们更需要知道一些产品的溶解度,我们更需要知道一些反应试剂以及产品的稳定性数据。这些本质数据,比你不断地去研究工艺要重要的多。本质抓在手中了,杂质也就控住了;本质抓在手中,方法也就有了。不要再用没有时间这个低级借口,阻碍你认知的提高,有开那么多反应的时间,可以花部分时间研究下各种本质数据。
- 要会借助多方面的手段分析问题。不要只会一种分析方法来分析,有条件的要全面一点。高校一般有H-NMR,工艺企业用HPLC居多,H-NMR偏少。文中两个亚甲基CH2可以很容易研究变质定量。记得之前有个项目,TBAF在HPLC不显色,一开始无法定量,走了很多弯路,后来我用H-NMR,基本定量不成问题了。研究者总是要学会用更多的综合方法来分析,HPLC,H-NMR,LCMS一起上。图打出来的时候,好好分析,一些痕量的峰都可以为你提供蛛丝马迹,不要简单看一眼就过了,什么也没有得到,反复看,反复推敲。也不要只能看得懂大山一样的峰,对于小毛刺的峰就看不懂了。要多去研究一些小峰,怎么通过毛刺峰得出数据,这个才是提高水平的重要过程。
- 不要离开学校了,就忘记怎么去研究东西。文中研究DBU的稳定性数据,其实基本上类似高校中的机理研究,如何设计控制试验来研究问题。研究做的好,工艺就会达到不一样的高度,找问题原因也会比别人快很多。设计一些试验,控制变量去研究杂质的来龙去脉,知己知彼,百战不殆。了解事物的本质,需要会做小实验。工艺不总是要几十几百克的做,会用几毫克的控制试验,了解到几十几百公斤的反应趋势和本质,水平更高。
- 水分是工艺的一个大分支。永远不要忽略它的重要作用。反应中有水会不会有影响?物料有水会不会不稳定?物料要烘干到什么程度?水分的问题,永远都是大问题。在做成盐的时候,损失那么大,是不是由于水洗后没有控水就直接成盐?母液损失那么大,是不是氮气没有保护好,体系进水了?水分会影响到合成和工艺的方方面面,每一个地方,都要好好考虑它的影响,把它放在一个极高的位置去对待。
原始文献:OPRD, 2019, 23, 9, 1860-1871
DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00187