在有机合成中，含氮有机碱相对于无机碱，有一些实用的优点，比如：不同批次之间质量差异更小（无机盐经常在水分含量以及颗粒大小波动较大），其共轭酸或者共轭碱均有高溶解度，较强的碱性（在乙腈中，三乙胺pKa为18.8，而这5种碱pKa在23.4-25.4）。
之所以会有更强的碱性，原因有几方面：
1. 亚胺氮原子是sp2杂化
2. 共轭酸共振稳定性更强
3. 双环，烷基和三级胺上的孤对电子影响，导致sp2氮原子电子云密度增加
DBU在有机合成中有广泛的应用，比如HWE（Horner−Wadsworth−Emmons
）反应，酰胺偶联，其他一些列缩合反应，卤化反应，烷基化反应。DBU在有些反应中，有特殊的优点:
1. 在核苷的合成中，可以不保护5位的一级醇，直接对3位的二级醇进行修饰（Chem. Sci. 2017, 8,2804和Green chem 2018，20，2519）
2. 相对于无机碱，均相，更有利于放大重复性以及流体反应
3. 在越来越多的过渡金属催化反应中，使用DBU做为碱，尤其是一些流体反应。
4. DBU可用来纯化C60, 通过选择性地络合，沉淀达到
虽然有些人鼓吹胍或者脒等碱不具有亲核性，但是这只是在某些条件下适用，在许多情况下，它们对于亲电试剂还是有很强的反应活性。
这些碱虽然有很多优点，但是也比较容易水解（DBU和DBN的制备就是通过对应的酰胺1和2，在催化量的酸下，共沸除水制备的）：
对于目前的降解反应，存在两方面的争议：
1. 先水解开环，然后一级胺再进行亲核反应 （反应体系中有很多水）
2. 先亲核反应，再水解开环 （反应体系严格控水）
DBU也可以应用于许多反应中作为试剂进行合成：
在制备NS5b丙型肝炎抑制剂uprifosbuvir (MK-3682)的过程中，使用DBU做碱，产生了相关杂质9。原料6与CDI进行缩合得到7a和7b，然后在DBU作用下环合生成8b和8a混合物，8b可以通过加入乙醇进一步转换成8a。
在前期的制备过程中，杂质9含量在0.1%，并没有造成多少干扰，因为在后期的结晶中可以除去。但是在工艺验证的时候，研发人员需要有更大的把握控制杂质9以及后续产生的衍生物，不要带到API,对质量造成干扰。因为该杂质在动物安全性研究中，没有纳入研究范围。所以必须研究它是怎么来的，并且有一定的控制策略。
对于杂质9的生成，有两种可能：
第一种可能是：DBU直接进攻7b或者10，然后DBU开环
第二种可能：DBU水解产物1，直接精工中间体7b或者10
紧接着调研水分对DBU降解的影响。
购买的DUB含有水分0.3wt%，即0.09mol%，总共加入30%DBU，折算成水解杂质1，差不多0.09%，与最终结果0.1%刚好吻合。
对水分添加进行研究，发现直接添加水分对杂质增加不明显，可能水分被CDI吸收了；但是直接添加1，杂质增加很明显（table 2，entry 4）
紧接研究水量以及温度对DBU降解速率影响：
研究表明：
1. 水分越多，降解杂质1越多
2. 温度越高，降解杂质1越快
作者希望将杂质9控制在0.15%范围（产品8a中），并且通过结晶工艺开发，确定就算超过0.5%（GC）的杂质1在体系中，也可以保证最终杂质含量不超标。作者可以保证，只要干燥保存DBU，不暴露在空气中，长期保存不是问题，质量可以达标。
虽然已经有了部分DBU对水分的稳定性数据，但是对于更高含量的水分影响，仍然需要进一步研究。GC无法实时跟踪反应结果，于是用H-NMR进行跟踪。因为DBU的亚甲基和降解杂质1的亚甲基在H-NMR上面可以明显地区别，所以用H-NMR跟踪比较合适。
可以看到，一开始DBU很多，降解产物1很少。随着时间推移，DBU含量不断减少，降解产物1不断增加，最终明显超过DBU。随着反应的进行，体系的pH在不断降低，因为DBU逐渐转化成碱性更弱的一级胺1
对于DBU在不同溶剂中的降解速率也进行了研究，降解速率与溶剂种类和溶剂占比均有明显关系。
在降解试验研究中，还发现H-NMR中出现了一个新的峰，表征为化合物12，并且随着时间演唱，该化合物会最终转变成化合物1.
作者还研究了各种不同的胍或者脒的降解速率，表明降解速率DBN > DBU >MTBD > TBD > TMG.
为了进一步降低风险，以更好地控制反应，作者对pH对降解的影响也做了研究。结果表明，27°C下24h内，pH在0-11.6之间，没有任何的水解发生。pH大于11.6以后，水解开始发生。
研究数据总结：
总结：
- 对DBU在水中的降解产物以及降解行为有了更深入了解，包括温度，溶剂，pH等
- 对于要长期生产的工艺，对于它的主要杂质来龙去脉要研究清楚是非常有必要的。研究不清楚，后续多批次生产可能就会出现问题。
- 本质问题非常重要。做了很多年化学，对很多物料的性质依然是一知半解，这个和习惯有很大关系。不要总是急急忙忙开反应，多去了解下物料的本质问题。不要总是说你没有时间，项目很急，这个借口是造成你水平低下的直接原因。把一些问题研究清楚了，形成套路，虽然一开始慢一点，但是后面基本上是事半功倍。不愿意去研究清楚，最终吃的亏只会多的多，不会少。我们更需要知道一些溶剂地沸点，带水能力，水溶性具体数值，我们更需要知道一些产品的溶解度，我们更需要知道一些反应试剂以及产品的稳定性数据。这些本质数据，比你不断地去研究工艺要重要的多。本质抓在手中了，杂质也就控住了；本质抓在手中，方法也就有了。不要再用没有时间这个低级借口，阻碍你认知的提高，有开那么多反应的时间，可以花部分时间研究下各种本质数据。
- 要会借助多方面的手段分析问题。不要只会一种分析方法来分析，有条件的要全面一点。高校一般有H-NMR，工艺企业用HPLC居多，H-NMR偏少。文中两个亚甲基CH2可以很容易研究变质定量。记得之前有个项目，TBAF在HPLC不显色，一开始无法定量，走了很多弯路，后来我用H-NMR，基本定量不成问题了。研究者总是要学会用更多的综合方法来分析，HPLC,H-NMR，LCMS一起上。图打出来的时候，好好分析，一些痕量的峰都可以为你提供蛛丝马迹，不要简单看一眼就过了，什么也没有得到，反复看，反复推敲。也不要只能看得懂大山一样的峰，对于小毛刺的峰就看不懂了。要多去研究一些小峰，怎么通过毛刺峰得出数据，这个才是提高水平的重要过程。
- 不要离开学校了，就忘记怎么去研究东西。文中研究DBU的稳定性数据，其实基本上类似高校中的机理研究，如何设计控制试验来研究问题。研究做的好，工艺就会达到不一样的高度，找问题原因也会比别人快很多。设计一些试验，控制变量去研究杂质的来龙去脉，知己知彼，百战不殆。了解事物的本质，需要会做小实验。工艺不总是要几十几百克的做，会用几毫克的控制试验，了解到几十几百公斤的反应趋势和本质，水平更高。
- 水分是工艺的一个大分支。永远不要忽略它的重要作用。反应中有水会不会有影响？物料有水会不会不稳定？物料要烘干到什么程度？水分的问题，永远都是大问题。在做成盐的时候，损失那么大，是不是由于水洗后没有控水就直接成盐？母液损失那么大，是不是氮气没有保护好，体系进水了？水分会影响到合成和工艺的方方面面，每一个地方，都要好好考虑它的影响，把它放在一个极高的位置去对待。
原始文献：OPRD, 2019, 23, 9, 1860-1871
DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00187
