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点击化学:合成化学的灵魂在于其实用性2019-12-15
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合成的灵魂在其实用性

点击化学(Click chemistry)是由美国化学家Sharpless教授在2001年引入的一个合成概念,主旨是通过小单元的拼接,来快速可靠地完成各种分子的化学合成,是对自然界有机合成的模仿。Click这个单词来自于美国常说的一句话:“click it or ticket it(系好安全带,否则吃罚单)!” “Click reaction”意指反应像系安全带一样简单,“喀哒”扣起来反应 进行完全。点击化学的一个核心点是使反应尽可能的简单高效,任何人都能通过点击反应来实现分子的多样性,进而实现其功能,就像螺丝-螺帽组合一样。Sharpless等人更重视分子功能和形式的紧密结合,在有机合成和其它学科(生物、医药、材料等)的交叉领域,合成的本质是一门工具,而工具的复杂程度往往与它的实用性成反比,过于追求合成的复杂性反而限制了其应用。

在传统有机合成发展过程中,更多的涉及到C-C键的形成和断裂,而点击化学强调以碳-杂原子键(C-X)合成为基础的组合化学新方法,并借助这些反应(点击反应)来简单高效地获得分子多样性。点击化学目前应用最多的并非在化学领域而是在生物、材料等领域,如在生物偶联技术和生物医药、DNA自组装、超分子化学、树枝状分子、功能聚合物、蛋白质组学等方面表现出了广泛的应用前景。

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 点击化学反应特征

点击反应有着下列的共同特征 :

反应模块化,如叠氮和炔基都能生成三唑类化合物;

原料易得(大宗化学品如烯、炔等)、适用范围广;

反应收率高,区域与立体选择性好;

操作简单,反应条件温和、不怕水和氧;

产物易分离提纯,重结晶或蒸馏即可分离,无需层析柱分离;

绝大部分反应涉及碳-杂原子(主要是氮 ,氧,硫)键的形成;

反应需要高的热力学驱动力(>84kJ/mol);

点击反应一般为化合(无副产物)或缩合反应(产物为水等小分子)。

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叠氮-炔烃环加成反应

点击化学(Click chemistry)最为经典的便是叠氮化物-炔烃环加成反应(Huisgen反应),叠氮和端炔在绝大多数化学条件下保持稳定,传统的Huisgen[3+2]环加成反应需要在高温下反应很长时间才能得到目标产物,并且区域选择性很差,然而在Cu(I)催化下,可以高效专一地生成1,4-取代的三氮唑(CuAAC 反应)。Cu(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成反应(CuAAC 反应)在2002年分别被Sharpless和Medal组独立报道,该反应是点击化学中的经典之作。

除Cu(I)外,Rh和有机小分子也能催化类似的叠氮化物-炔烃环加成反应。

点击化学最为重要的一个应用在生物正交领域,然而, CuAAC反应由于使用了一价Cu作为催化剂,使得产物中会残留重金属 Cu,会对细胞的生理活性产生影响,因此张力驱动的叠氮化物-炔烃环加成反应(SPAAC)逐渐受到重视。

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巯基-烯点击化学

早在二十世纪初,人们就知晓了巯基-烯烃之间的反应,巯基-烯烃反应一般有两种机理:自由基历程和负离子历程。巯基-烯点击化学特性(高反应速率、高选择性)主要应用在材料科学领域,目前已经广泛应用于光固涂料、光电材料、印刷线路板、水凝胶等功能高分子的多个领域。

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六价硫氟交换

高价主族氟化物具有很高的化学稳定性,但其在特定条件下的活化又能实现极其高效的化学键断裂与形成,六价硫氟交换反应Sulfur(VI)Fluoride Exchange(SuFEx)正是利用了六价S-F键的这种特殊的性质,被称为第二代点击化学。这种特殊的稳定性与反应性的结合,决定了该类反应在有机合成化学、化学生物学、材料化学和药物化学中有着独特的潜在应用。

2014年,Sharpless和董佳家等人在Angew上以Review的形式发表了长篇研究论文“Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx): Another Good Reaction for Click Chemistry”,对六价硫氟交换反应进行了详细介绍。

六价硫氟化合物(如RSO2F, SO2F2)在大多数情况下都十分稳定,SO2F2在工业上甚至被大量用于杀虫熏蒸剂,然而在硅等活化下能实现各类S-F键的官能团化反应。

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总结

点击化学是一种实用的哲学概念在合成化学上的映射,它的核心理念是——合成化学的灵魂在于其实用性,要以分子功能为导向。化学在所有科学中扮演着工具角色并处于核心地位,而工具越复杂其实用性越低。简而言之:化学反应越简单越实用越好!

[参考文献]

[1] “Click Reactions in Organic Synthesis “Edited by Srinivasan Chandrasekaran

[2] 点击化学 ———释义与目标

[3] Angew .Chem .Int .Ed.,2001, 2004—2021

[4] Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 9430

[5] 巯基-烯点击化学

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