亚磺酰亚胺化合物是含有一个氧原子、一个氮原子和两个碳取代基的六价硫化合物。其中，当两个碳取代基不同时，硫原子便成为了手性中心。手性亚磺酰亚胺化合物具有独特的性质，如：在极性溶剂中具有良好的溶解性。同时，亚磺酰亚胺在药物化学中也是一个具有潜力的生物电子等排体，而且硫原子的立体化学对于生物活性具有巨大的影响。因此，发展新型的方法学来立体选择性地合成手性亚磺酰亚胺类化合物对于加速新型生物活性分子的研究具有重要意义。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
手性亚磺酰亚胺化合物的合成主要有以下几种方法（Figure 2）：1）氮宾的立体专一性转移反应；2）手性硫亚胺的立体专一性氧化；3）动力学拆分策略；4）去对称化策略；5）Keiji Maruoka课题组发展的手性亚磺酰胺的烷基化反应。最近，日本京都大学Keiji Maruoka课题组实现了Cu催化的手性亚磺酰胺的芳基化反应，合成了一系列手性亚磺酰亚胺化合物。值得注意的是，尽管氮原子亲核性更强，反应却具有优秀的硫原子选择性。芳基化产物随后经酸或碱处理，可生成手性芳基亚磺酰胺化合物，其可进一步芳基化或烷基化，为手性亚磺酰亚胺化合物的合成提供了一种模块化的方法。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b11298）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先采用叔丁基亚磺酰胺1为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对N上保护基、溶剂、碱、反应物当量等反应条件的优化，作者确定了反应的最优反应条件为：CuI为金属盐、Ph2IOTf为芳基化试剂、二环己基甲胺为碱、DMSO为溶剂、4 Å分子筛为添加剂，底物于60 ℃下反应24 h，最终以94%的收率得到目标产物。值得一提的是，产物是具有叔丁基取代的亚磺酰亚胺，在强碱性条件下不稳定。因此，采用弱碱及高亲电性的芳基化试剂对于反应的成功进行至关重要。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
确定了最优反应条件后，作者随后对反应的一般性进行了考察（Table 2）。首先考察的是二芳基碘鎓盐的底物范围，具有供电基团取代的底物能以良好的收率得到产物，但具有吸电基团的对称二芳基碘鎓盐收率较低（30%-43%），而不对称二芳基碘鎓盐能得到中等偏上的收率，这可能是由于胺或硫酰胺形成了不反应的电子给体-受体（EDA）络合物。当二芳基碘鎓盐的邻位或间位有取代基时，能以中等收率得到目标产物。另外，α,β-不饱和亚磺酰亚胺也能通过这个方法得到。重要的是，在这些反应中，原料具有的手性均保持不变，并没有消旋化的过程。当作者采用6 mmol的规模反应时，也能以82%的收率得到产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者采用酸性或碱性条件对产物的叔丁基进行了脱除，生成的亚磺酰胺手性可以保持不变。由于反应及相应的烷基脱除过程具有手性保持能力，作者随后采用手性亚磺酰胺为原料，实现了亚磺酰亚胺化合物的手性合成（Table 3）。此外，反应具有良好的官能团耐受性，三氟甲基、酯基、烷基卤代物、芳基、三氟甲氧基均能兼容反应条件。紧接着，作者利用叔丁基亚磺酰胺，采用S-芳基化、脱叔丁基、再次芳基化的策略，合成了手性二芳基亚磺酰亚胺化合物。此外，N上保护基可以使用LiAlH4进行脱除，这增加了反应的实用性。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，为了说明反应的应用价值，作者利用这个反应实现了VioxxⓇ类似物的不对称合成（Scheme 5）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：Keiji Maruoka课题组发展了Cu催化的手性亚磺酰胺芳基化反应，合成了一系列亚磺酰亚胺化合物。此外，反应可经S-芳基化、脱烷基、再次芳基化的策略，模块化地合成二芳基亚磺酰亚胺化合物。
