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北大焦宁团队《自然》子刊:常用有机溶剂化身催化剂,实现温和高效的氯化反应2020-03-08
我们曾在多篇文章中介绍了非氟母体中引入氟原子及氟烷基对其物理及化学特性的影响。药物分子氯化后同样能发生酸性、脂溶性、代谢稳定性等多种特性的改变,可用于改善其药代动力学及药理活性。辉瑞公司的研究团队曾利用复杂的文本数据挖掘技术,在人肝微粒体清除率数据库(Pfizer’s human liver microsomal clearance database)中系统搜索出超过22万种(拟)卤代芳香烃化合物,统计分析了不同母体化合物中芳香烃结构单元氟化、氯化及三氟甲基化后对人肝微粒体清除率的影响,证实了在芳香烃中引入氯原子可作为有效的药物筛选手段,为新药研发提供重要的策略。截止至目前,美国FDA已批准数百种包含氯代芳基结构的药物上市,如治疗抑郁症的Sertraline、治疗急性心肌梗死的Plavix等。

▲药物分子的芳基氯化及部分批准上市的包含氯代芳基结构的药物(图片来源:参考资料[1])

药物分子大多结构复杂,并包含多种官能团。传统的芳基氯化过程通常需要在较强酸性、碱性或高温等剧烈的条件下进行,用于药物分子的后期修饰存在很大困难,反应效率及选择性均不尽如人意。酶催化形成氯代芳香烃的反应可以在温和的条件下进行,但对于底物的结构具有严格的限制。过渡金属催化的C-H键活化氯化过程可以规避以上两种问题,但大多需要在底物中修饰导向基团,这些基团很少出现在生物活性分子中,因而在反应后还需借助特定的手段将其消除,消除时可能仍旧涉及严苛的反应条件。
最近,北京大学焦宁教授团队以廉价易得的N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化试剂,二甲基亚砜(DMSO)作为催化剂活化NCS,实现了一系列(杂)芳香烃的高效、高选择性亲电氯化。反应不仅适用于简单结构的分子,还能完成复杂天然产物及药物分子、多肽的后期修饰。相关研究成果发表在Nature旗下子刊Nature Catalysis上。

▲图片来源:参考资料[1]

相比于亲核氯化反应,亲电氯化过程要面临的其中一个问题是所使用的氯化试剂中Cl形式上带有部分正电荷,具有一定的Lewis酸性,底物分子中包含Lewis碱性位点的羟基、胺、酰胺、羧酸等官能团均可与之形成卤键相互作用,由此降低了氯化试剂的反应活性。此外,部分官能团还会与亲电氯化试剂发生反应。常用的亲电氯化试剂中N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(DCDMH)反应活性较低,仅适用于富电子芳香烃;SOCl2tBuOCl反应活性又较高,选择性与官能团兼容性较差。
2014年,美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute,TSRI)的Phil S. Baran教授团队设计了一种N-氯代胍结构的氯化试剂氯代双(甲氧羰基)胍(CBMG,命名为Palau’chlor)。CBMG可以在室温条件下实现一系列芳香杂环化合物的高区域选择性氯化,合成成本、效率及分子量均与NCS相当,但反应活性高于NCS,并且具有良好的官能团兼容性,可用于复杂结构分子的后期修饰。

▲使用Palau’chlor对(杂)芳香烃及生物活性分子进行氯化(图片来源:参考资料[1])

2018年,美国俄亥俄州立大学(The Ohio State University)的James R. Fuchs教授与David A. Nagib教授团队合作,将PhI(OAc)2与HCl、Bu4NCl等亲核氯源混合,原位制得反应活性与选择性均较为理想的PhI(OAc)Cl,这种活性中间体可作为亲电氯化试剂实现芳香烃的高区域选择性氯化,该方法不仅可用于简单结构的化合物,同样适合复杂的天然产物及药物分子的后期修饰。

▲原位形成的PhI(OAc)Cl对(杂)芳香烃及生物活性分子进行氯化(图片来源:参考资料[1])

不过,以上方法均需额外制备非商品化的氯化试剂。焦宁教授团队仍旧希望使用廉价易得的亲电氯化试剂完成高效、高选择性的芳基氯化过程。DMSO是一种常用的有机溶剂,但同样可作为氧化剂、亲核试剂等反应物参与氧化、氧化卤化等多种转化。以往的研究发现,部分具有Lewis碱性的有机分子可作为Lewis碱催化剂活化卤鎓离子,进而完成后续官能化过程。作者便尝试以DMSO作为Lewis碱催化剂,NCS作为亲电氯化试剂,通过DMSO活化氯鎓离子提高其反应活性,进而完成芳基氯化过程。

▲焦宁教授团队发展的DMSO催化NCS参与的氯化反应(图片来源:参考资料[1])

花椒毒素(xanthotoxin)是一种从花椒、芫荽等芸香科和伞形科植物中提取出的吡喃香豆素类天然产物,目前已成为FDA批准治疗牛皮癣、湿疹、白癜风及皮肤淋巴瘤的药物。这种化合物使用NCS作为氯化试剂进行芳基氯化仅能得到痕量的产物,体系升温、延长反应时间后反应效果也并没有得到明显的改善;使用DCDMH、Palau’chlor作为氯化试剂也仅能以中等的收率实现氯化过程。但反应中加入催化剂负载量DMSO后,NCS氯化的效率得到显著的提升,以优异的产率及区域选择性得到甲氧基对位氯化的产物。相比之下,吡啶氮氧化物、PhNO2、Ph3P=S等其他Lewis碱参与反应的效果并不理想。DMSO不仅可以活化NCS,还可活化DCDMH、Palau’chlor等其他亲电氯化试剂。

▲反应条件的优化(图片来源:参考资料[1])

DMSO作为Lewis碱催化剂、NCS作为氯化试剂可以高效实现一系列天然产物及已批准上市药物分子的高区域选择性氯化,反应具有良好的官能团兼容性。以往的亲电氯化过程会受到羟基、酰胺等包含Lewis碱性位点官能团的影响,反应效率大幅度下降,但借助该反应体系,氯化过程可以顺利进行。作者还以单肽分子N-Bz-Tyr-Ome及双氯芬作为模板底物,对比了其他过渡金属催化剂参与氯化反应的效果,展示了DMSO作为催化剂的优越性。

▲天然产物及药物分子的芳基氯化反应(图片来源:参考资料[1])

当然,这种芳基氯化反应还适用于各种不同简单芳香烃及杂芳香烃的C-H键氯化,调节DMSO与NCS的用量便可有效控制单氯化与双氯化过程。生物分子多肽也可以利用该方法实现酪氨酸残基中芳基的氯化。

▲简单结构(杂)芳香烃的氯化反应(图片来源:参考资料[1])

▲多肽分子的氯化反应(图片来源:参考资料[1])

他们还结合理论计算与验证实验提出了DMSO作为催化剂实现芳基氯化的反应机理。DMSO的O原子与NCS的Cl原子相互作用,通过其Lewis碱性位点对NCS活化,形成极化中间体DMSO·Cl+B),B的反应活性高于NCS,进一步与(杂)芳香烃的π体系作用形成C,进而发生亲电氯化,形成琥珀酰亚胺与氯化产物,重生DMSO构成催化循环。DMSO高度极化,可优先对NCS的Cl原子配位活化NCS,因而规避了底物中其他官能团对氯化反应的影响。但此时需注意,过量的DMSO可与B结合形成反应活性较低的(DMSO)2·Cl+,该物种无法对(杂)芳香烃氯化,这也是缘何需严格控制DMSO与NCS的用量。

▲DMSO作为催化剂实现芳基氯化的反应机理(图片来源:参考资料[1])

整体来看,该方法仅使用廉价易得的试剂便完成了各种不同结构(杂)芳香烃的高效、高选择性氯化,并且能实现克量级扩大规模的制备,多方位满足工业化合成的需求,在实际生产中表现出巨大的应用潜力。