Chem. Sci.：Corey内酯全合成中的操作和时间经济性

对于理想的合成，需要具有原子经济性、步骤经济性和氧化还原经济性等。近日，日本东北大学Yujiro Hayashi课题组提出了“操作经济性（pot economy）”的概念。如今，“一锅法”合成不仅可以立体选择性构建分子的关键结构片段，还可以进行越来越多的化学转化。此外，“一锅法”合成通过原位淬灭规避了多个纯化步骤，从而最大程度地减少了化学废物的产生并节省了时间。因此，“一锅法”操作不仅合成效率高，而且对环境也友好。

Corey内酯在合成中具有重要价值，但其合成方法通常涉及多个步骤、非常耗时。Stork课题组从顺式环戊烯-1,4-二醇合成需要7个步骤；Woodward课题组从顺式环己烷-1,3,5-三醇合成需要11个步骤。Corey课题组以手性Lewis酸催化的不对称Diels-Alder反应作为关键步骤完成了Corey内酯的合成（Scheme 1）。Doyle课题组报道了手性铑催化剂介导的重氮乙酸酯的C-H插入用于Corey内酯的关键中间体合成；最近，陈芬儿课题组报道了催化不对称Baeyer-Villiger氧化的动力学拆分。Corey报道的方法虽然实用，但需要10个步骤且耗时长（48 h，不包括纯化时间）。因此，从市售的原料开始，通过短时间内在单个容器进行更有效的不对称催化合成仍然充满挑战。近日，Yujiro Hayashi课题组以新优化的有机催化剂介导的不对称[3+2]环加成反应作为关键步骤开发了一种实用且高收率的Corey内酯合成方法，该成果发表于近期Chem. Sci.（DOI: 10.1039/C9SC05824A）。

（图片来源：Chem. Sci.）

此前，作者已经报道了由两种胺催化剂（即(S)-二苯基脯氨醇甲硅烷基醚和4-羟基脯氨酸）催化的环己酮和α,β-烯醛之间的不对称Michael加成反应（Eq. 1）。基于酮可以作为Michael供体，作者设计了3-(二甲基苯基甲硅烷基)丙烯醛（1）和4-氧代-2-戊烯酸乙酯（2）的串联Michael/Michael加成反应。首次Michael加成之后，存在两种可能的途径（Scheme 2）：首次Michael加成产生烯胺后，可能通过5-exo模式与α,β-不饱和酯反应得到4；也可能通过6-endo模式与α,β-不饱和酮反应得到5。经过几次研究，作者只观察到环戊酮衍生物4，未发现环己酮5（Eq. 2）。

（图片来源：Chem. Sci.）

作者还发现，不需要胺催化剂，仅在(R)-二苯基脯氨醇硅醚(R)-3和对硝基苯酚存在下，即可进行串联Michael/Michael加成，并以良好的收率和优异的对映选择性得到环戊酮4，成功建立三个连续手性中心。得到Corey内酯的环戊酮母核后，作者进一步研究了Corey内酯的 “一锅法”合成。

由于涉及几种不相关的反应，如不同条件下的还原和氧化反应，以及残留的试剂也可能干扰后续反应，因此，在同一反应器中进行多个转化（如醛的还原、酮的立体选择性还原、内酯化和Tamao-Fleming氧化用于将C-Si键转化为C-O键）充满挑战。通过严格的条件筛选后，作者最终完成了快速“一锅法”连续合成（Scheme 3）。作者以市售的起始原料1和2在单个容器内仅用152 min便以50%的总收率完成了Corey内酯（9）的全合成。

（图片来源：Chem. Sci.）

这种“一锅法”合成涉及两个反应步骤组成的串联反应：1）酮和α,β-烯醛的不对称Michael加成，2）连续的分子内Michael加成；以及后续五个反应步骤，包括：3）醛的还原，4）酮的立体选择性还原，5）内酯的形成，6）Si-Ph键转化为Si-F键以及7）C-SiMe₂F转化为C-OH键。此外，HBF₄从中发挥了四重作用：1）还原后，将O-Li或O-Al键转化为O-H键，2）促进过量LiAlH(t-BuO)₃的分解，3）促进内酯7的形成，4）将Si-Ph键转化为Si-F键。单一试剂在多步反应中发挥各种作用的能力构成了“一锅法”的特征。

最后，作者研究了关键的串联反应的通用性，即α,β-不饱和醛与4-氧代-2-戊烯酸乙酯（2）的[3+2]环加成（Table 1）。首先，自主在最佳反应条件下考察了肉桂醛的反应，但其反应效率差。经过条件优化，在对硝基苯酚存在下，底物可以优异的收率（98%）和对映选择性（>99% ee）得到单一异构体产物。接下来，作者研究了反应的通用性：对于α,β-不饱和醛的β-取代基，不仅苯基和2-萘基，其他富电子芳香化合物如对甲苯基和对甲氧基苯基也适用；缺电子芳香化合物如对氟、对氯、对溴苯基和间溴、邻溴苯基以及呋喃基也是合适的取代基。在所有情况下，底物均可以优异的非对映选择性和对映选择性得到手性取代环戊酮。

（图片来源：Chem. Sci.）

结语：

Yujiro Hayashi课题组利用市售的原料在同一反应容器内用时152 min便以优异的收率完成了Corey内酯的不对称全合成。其关键在于通过二苯基脯氨醇硅醚介导的α,β-烯醛和4-氧代-2-戊烯酸乙酯（2）的串联Michael/Michael加成得到的三取代环戊酮为单一异构体，构建起三个连续的手性中心；然后，通过 “一锅法”还原内酯化-氧化快速完成其全合成。鉴于有机催化剂介导的不对称[3+2]环加成具有广泛的通用性，高度官能团化的环戊酮衍生物是多种天然产物和药物合成的有用的手性中间体。