羰基化合物的转化和官能团化是有机合成中的重要一部分，在过去的几十年中 ，利用羰基的亲电性质和α位置的酸性的性质，已经实现了许多原位碳和α碳上的官能团化，但对于β碳上的官能团化正处于研究的热潮，大多数β—C官能团化的方法多依赖于导向集团的引入来以提高反应活性和位点选择性（式a）。但是导向基团的引入不适用于环状酮化合物。Macmillan和他的同伴们报道了一篇利用光催化剂进行的反应，经历了一个烯胺自由基中间体的过程，然后被一些优良自由基捕获剂捕获，如氰基芳烃，丙烯酸酯等等，最后水解等到醛或酮类化合物（式b）。最近，还有科学家开发了一种一锅法实现β-官能团化的方法，包括一个环状酮的脱饱和形成共轭烯酮过程和一个1，4-共轭加成的过程（式c）。作为补充Dong和他的同事们利用这种脱饱和过程使用卤化物实现了β-烷基化，芳基化，烯基化，卤化物及作为氧化剂又作为官能团的来源（式d），但是由于此类反应会产生HX副产物，是有害的物质，需要加入卤化物清除剂来清除，另一方面，烷基或烯基卤化物的来源一般都是不饱和烃，是否存在一种方法可以直接由不饱和烃直接与β-C偶联，是被科学家们广泛研究的课题（式e）。
近日，美国芝加哥大学董广彬课题组发表了一篇在Pd的催化下利用环状酮与炔烃直接偶联得到β烯基酮的反应，此篇文章被发表在《美国化学会志》上，详细介绍了反应的机理，以及良好的底物适用性。
作者一开始为了验证该想法的可行性，用Pd(OAc)2和DTBMPP合成预配位的催化剂，得到了产率为64%的β-烯基酮产物（条目1），所需的直接C−H偶联产物(2a)以55%的产率形成单一的非对映异构体，过氧化产物(2aa和2ab)为次要产物。然后进行了一系列对照实验，以了解每种成分的作用，钯配合物和配体都是必需的(条目2和3)。单独加入Pd(OAc)2和DTBMPP代替预配位配合物可以得到类似的结果(条目4)，阳离子钯配合物如Pd(MeCN)4(OTf)2也是合适的催化剂(条目5)。DTBMPP配体电子密度也影响反应的进行，因为没有甲氧基(L1)或叔丁基(L2)的类似配体导致产率降低(条目6和7)。此外，先前开发的β功能化反应的上位配体三异丙基膦，只给出了中等的产率(条目8)。催化三氟化苯酯被发现是提高效率的关键添加剂，作者猜测很可能是这方面的引发剂。有趣的是，加入催化量的2，2’-联苯酚有利于反应(条目12-15)。最后，发现Cs2CO3对于这种转化是必不可少的(条目16）。
作者接着对机理进行了探究，提出了以下三种可能的路线。三种都是从Pd(II)催化的酮脱饱和开始，以提供烯炔中间体1 ai和Pd−氢化物(Pd−H)物种。路径a涉及分子内Pd−H与炔烃部分的加成，然后进行共轭加成以构建β-C−C键。或者，Pd−H物种可以从烯炔中间体解离并与另一底物的炔烃部分反应(路径b)。此外，作者设计β-C−C键可以通过Pd(0)和烯炔中间体(路径c)之间的环金属化形成，然后在α-C上质子化和氢转移过程得到最终产物。（其中Trost和他的同事证明了X−Pd−H(例如X=OAc)可能是一种暂时的中间体，它与Pd(0)和酸(HX)之间存在平衡。）
为了验证哪种猜想是正确的，作者使用上述得到的最佳条件，得到了一条动力学曲线，曲线表明，产物2a开始形成之前有一个四个小时的诱导期，在此期间烯炔中间体1ai快速积累；在接下来的24小时内，产物的形成伴随着烯炔1 ai的消耗；炔烃还原得到的副产物(1ar)仅在烯炔1ai大部分消耗后才出现；作者还对比了不加入PhOTf的情况，结果表明在诱导期内仅观察到烯炔积累最大为2%，这导致了2a的低总产率和炔烃还原产物1 ar的提前形成。由于路线a涉及一个分子内Pd−H加成机理和烯炔中间体几乎立即进行反应，所以不符合图像中的形成2a前有一个较长的诱导期，所以路线a被排除。
作者接着进行了一系列的氘代实验，α-氘代底物在烯基位置(式1)上没有氘掺入，而β-氘基底物几乎完全将氘转移到烯基位置(式2，这些结果表明烯基氢不是来自质子源，而应该来自酮的β位置，同时作者通过交叉实验，β-氘均匀分布于两个产物中(式3)，这表明烯基C−H键的形成涉及分子间氢转移机制，并进一步排除了路径a。式2在X−Pd−D物种经过可逆还原消除以得到H/DX可以与存在的各种质子源进行交换，因此式2氘的损失率不符合路线b的应有的损失量，因此排除路线b。
此外，作者通过氘代实验证明了，在烯炔环化和烯醇化质子化之后的路径c中，所产生的烯基Pd中间体可以与另一个酮底物反应，产物2a-D1中氘掺入支持了烯炔物种的中间体和分子间的氢转移机制(式3b)。产物2a-D1中氘掺入减少可能是由于底物1ai的一些氢转移造成的。
作者还通过实验说明了PhOTf可以作为该反应的酮脱饱和的高效氧化剂，产生的还原产物苯基甲酸甲酯的H来自于β-H（式5），也解释了在诱导期，Pd(0)更倾向于与PhOTf(一种不可逆氧化剂)反应，而不是与烯炔1ai反应，从而导致烯炔中间体的积累。这些结果与Pd(0)引发的催化循环(路径c)是一致的。
最后，作者解决了副产物1 ar（炔基被还原的产物）的生成机理问题，通过观察动力学曲线，1ar的生成时在1ai大部分被消耗完以后进行的，烯炔环金属化和炔烃还原之间存在动力学竞争，通过氘代实验可以看出Ha来自β-H，Hb来自质子源，假设炔烃还原开始于向炔烃添加Pd−H物种(与Pd(0)和质子平衡)，然后生成的烯基钯物种经历类似的β-氢转移过程以提供顺式烯烃。
作者根据以上实验提出一个关于主要催化循环的假设，首先通过酮去饱和生成活性Pd(0)催化剂和烯炔1ai引发的，环金属化后α位置质子化得到一种烯基钯物种B，它可以使另一酮底物(1a)去质子化生成1ai,β-H消除再生烯炔1ai，形成烯基钯氢化物D，C−H还原消除得到β-烯基化产物2a，并再生Pd(0)催化剂，与烯炔1ai结合重新进入循环。（2，2’-联苯酚的作用可能是促进从A到B的质子化。碱(Cs2CO3)的作用可能是中和反应中生成的HOTf，平衡反应的酸性。）
弄清了反应的机理后，作者对该反应的底物适用性进行了拓展，含给电子芳烃(2b−2g)或吸电子芳烃(2h−2m)的底物均适合该反应。由于邻位取代苯基(2n，2o)和1-萘基(2p)均以令人满意的产率提供了β-烯烃基化产物，因此反应对芳烃上的空间位阻不敏感。此外，杂环芳烃也是适用的，炔丙基上的取代基对反应活性(2s，2t)没有显著影响，这也排除了炔烃向丙二烯异构化的步骤。此外，4-烷基和芳基取代环己酮(2u−2x)也是合适的底物。除了氧键，4号碳上的氮底物也提供了所需的双环产物，尽管产率较低(2y)。其他类型的酮底物在当前反应条件下表现出较低的反应活性，这可能是由于脱饱和或环化步骤比较困难。
作者使用含有酮基和烯基的β-烯基化产物进行各种转化，得到具有合成价值的产物。
综上，一种通过C(Sp3)β-H与炔烃偶联直接得到烯基化产物的反应。该方法利用了Pd催化的氢化物转移方法，这与其他β功能化方法不同。该反应在相对温和的条件下进行，避免使用强酸或强碱，不需要大量的氧化剂或还原剂，因此表现出极好的官能团耐受性。同时，不会产生HX等有害物质，符合现在绿色化学的方向。机理研究揭示了该反应的几个有趣的特征，包括诱导期的芳香酮脱饱和反应，烯炔环化促进的“链传播”和炔烃在后期通过转移加氢的顺式还原。此反应的缺点是底物的种类较少，许多种类的酮底物如苯并环戊酮等反应效果并不是很好，产率也有待改进。
Intramolecular β-Alkenylation of Cyclohexanones via PdCatalyzed Desaturation-Mediated C(sp3)−H/Alkyne Coupling
DOI：10.1021/jacs.0c02654a
