羰基化合物的扩环反应，例如Baeyer-Villiger氧化，贝克曼重排和各种碳插入反应，是非常有价值的转化，并已广泛用于复杂的分子合成中。除少数例外，大多数直接的扩环反应只能向现有结构添加一个原子单元。与公认的一碳同系化方法（方案1a）相比，已知酮的直接二碳环扩环的方法有限。在1974年意外发现后，Proctor阐明了碳环β-酮酸酯可以与活化的炔烃进行[2+2]环加成，然后加速4π逆向环化，从而生成二碳延伸产物（方案1b）。后来，Kuninobu和Takai发现了类似的但有效的-催化的反应，用于将末端炔烃插入β-酮酸酯，尽管该反应不适合制备7元环。作为机理上的相关转换，Caubere 和Stoltz 报告了一种有趣的通过苯炔插入的二碳环扩环方法（方案1b）。

另外，通过过渡金属催化的C–C活化将常见的不饱和单元直接插入环状酮中可能很有吸引力，这应该为多原子环的扩展提供一种直接且无副产物的方法。该反应涉及将C–C键氧化加成到低价过渡金属上，然后2π插入，得到更大的金属环和C–C还原消除。这种转变，也称为“切割-缝合”过程，已在应变的三元和四元环系统（方案1c）中得到了广泛证明。但是，对于非应变系统，该过程的范围主要限于使用极性C-CN键或某些特殊的分子内反应。此外，乙烯作为产量最高的有机化合物，可以作为有吸引力的二碳偶合剂；据作者所知，对于应变系统或非应变系统，使用乙烯作为2π单元的“切割-缝合”反应都难以实现。此外，通过过渡金属催化剂可以优先破坏更强的芳基-羰基键（例如在1-茚满酮中），可以为常规的或自由基介导的CC裂解反应提供互补的选择性。因此，芝加哥大学的董光斌教授课题组报道了了通过将乙烯插入C-C键（方案1d），Rh催化1-茚满酮的二碳环扩环的初步进展。

有了初步想法后，作者开始对该反应进行条件筛选。未取代的1-茚满酮（1a）用作模型底物，并采用Jun的酮亚胺定向模式进行C-C活化。仔细优化了反应参数，包括不同的氨基吡啶（用作临时指导基团），配体，溶剂，添加剂，乙烯的温度和压力（参见表S1）。最终，在5 mol％[Rh（C₂H₄）₂Cl]₂存在下，从1-茚满酮（1a）和乙烯气体（100 psi）10 mol％1,3-双（2,4,6-三甲基苯基）咪唑-2-亚烷基（IMes），20 mol％对甲苯磺酸一水合物（TsOH·H₂O），100 mol％2-氨基- 3-甲基吡啶（DG-1）和100 mol％H₂O的四氢呋喃（THF）以76％的产率获得所需的苯并环庚酮产品1b (Table S1, entry 1)。唯一可观察到的副产物是酮α-C-H插入产物2-乙基-1-茚满酮（1c），产率为8％。在不存在强σ供体IMes配体的情况下，反应仍以60％的产率提供了所需的产物1b，但以15％的产率形成的α-烷基化产物的选择性较差（表S1，条目2）。Rh催化剂，TsOH·H₂O和DG-1对这种转化都是至关重要的，没有它们，就无法生产出所需的产品（表S1，条目3-5）。当将DG-1降低至30和50 mol％时，仍然可以分别以54％和69％的收率获得七元环产物1b（表S1，条目6和7），这表明DG-1表现出一定的催化作用。

探究出最佳条件后，作者开始考察底物适用性范围。首先，测试了C6-取代的1-茚满酮底物。6位取代基的电子性质仅对该反应产生很小的影响，因为带有给电子基团（2a – 7a）或有吸电子基团（8a – 15a）的1-茚满酮都可以与模型基材1a媲美。一系列官能团，包括游离酚（6a），磺酰胺（7a），氯化物（10a），酯（14a），甲基酮（15a），甲硅烷基（10a）耐受16a）和游离羟基（17a）。此外，在过渡金属催化中通常为反应性部分的含芳基溴化物（11a）和硼酸盐（18a）的底物仍以中等收率提供了所需的产物。值得注意的是，对于包含两个酮羰基的底物（图15A），C – C活化只在茚满酮部位发生。在4或5位带有取代基的1-茚满酮显示出相似的反应性，以52-75％的产率产生相应的苯并环庚烯酮（19a – 25a）。如所期望的，由于在羰基官能团（26a）周围的位阻增加，在7位的取代导致较低的反应性。另外，几种双取代的1-茚满酮（27a – 31a）或萘基稠合的环戊酮（32a）被证明是有效的底物，以中等至良好的产率提供了所需的七元环产品。

在检查了芳烃部分对反应性的空间和电子影响后，接下来研究了1-茚满酮在脂族位置的取代作用。在标准条件下，3-甲基-1-茚满酮（33a）的反应活性大大降低；然而，在不存在IMes配体的情况下，通过减少水量（50mol％）可以提高收率。在这些新的反应条件下，3-苯基1-茚满酮（34a）以42％的产率提供了所需的产物。令人欣慰的是，当底物在苯环（35a – 40a）上含有一个额外的取代基时，反应效率得到了显着提高，尽管确切原因尚不清楚。例如6-三氟甲基-3-甲基-1-茚满酮（37a）以90％的产率产生了所需产物（37b）。除甲基和苯基外，在3位的其他烷基取代基也可耐受（41b – 43b）。毫不奇怪，在1-茚满酮的α-位（C2）处的取代会关闭反应性，因为酮周围的空间拥塞会抑制亚胺中间体的形成。最后，该反应可以应用于天然产物衍生或束缚的茚满酮。茚酮44A与酯连接的胆固醇和45A具有平滑参加了这项二碳环扩展反应的醚连接的雄甾酮。同样，从雌酮稠合的环戊酮46a开始，可以有效地引入七元酮部分，从而得到独特的7-6-6-6-5的五环结构，这一点已通过X射线晶体学明确地证实了。

从实践的角度出发，探索了反应条件的极限，即仍然可以提供良好合成效率的最低催化剂负载/温度。当铑/ IMes的负载量从10mol％降低到3 mol％，而DG-1从100 mol％降低到50 mol％时，反应仍然进行得很好，得到85％的转化率和65％的产物9b收率（方案2a，条目2与条目1）。使用5mol％的铑/ IMes和50mol％的DG-1，反应效率几乎达到原始条件的水平（方案 2a ，条目3）。此外，当在较低的温度（130°C）下运行时，即使使用5 mol％的铑/配体，反应仍能平稳进行（流程2a，条目4）。反应也是可扩展的。在克量级上，带有给电子基团或吸电子基团的1-茚满酮仍然可以得到良好的产率，并且DG-1可以容易地再循环（方案 2b）。此外，使用手性1-茚满酮R -35a可以通过不对称共轭加成从市售的芳基硼酸47和α，β-不饱和酯48分三步制备合成对映体富集的5-取代的苯并环庚酮（方案2 c）。。（16）对映选择性的轻微侵蚀可能是由于C1-C2位置上非活性的C-C活化所致，从而导致可逆的β-氢消除。

苯环庚烯酮经常用于合成含有七元环的生物活性化合物。然而，传统的制备苯并环庚烯酮的方法通常效率低下（方案3）。因此，这种二碳同系方法可能有助于缩短那些复杂药剂的合成。例如，使用该方法一步制备的三氟甲基取代的苯并环庚酮（8b）是合成抗肥胖剂50（方案3a）的关键中间体。作为比较，现有方法从2-碘-4-三氟甲基苯胺51开始需要五个步骤。在第二种情况下，CEP-28122是ALK（间变性淋巴瘤激酶）的高效抑制剂，在人类癌症中显示出有希望的抗肿瘤活性。一个关键的结构基序是苯并环庚烯部分，它是由甲氧基取代的苯并环庚烯酮24b合成的。先前的24b合成使用了从1-甲氧基-2,3-二甲基苯52的三个步骤，总产率为33％。现在，24B可直接地通过“切割和缝制”过程由市售4-甲氧基-1-二氢茚酮制备24A（方案3B）。第三个例子涉及胺53的合成，它是NMDA（N-甲基d-天冬氨酸）受体，可用于治疗各种神经系统疾病。现有路线从非常昂贵或需要额外的两步或三步制备的未取代的苯并环庚酮1b中分三步制备关键中间体10b。另外，在该合成路线中使用的亲电子芳族取代表现出较差的位点选择性，导致较低的总产率。类似地，通过二碳同系物，可从相对便宜的6-氯-1-茚满酮10a一步获得化合物10b（方案3C）。此外，苯并环庚酮部分的简单转化可以提供一系列合成上有用的支架，此处使用对称的苯并环庚酮1b以避免形成区域异构体。例如，通过Fischer吲哚合成以88％的收率得到四环化合物54。可以通过酮去饱和以高收率制备共轭七元烯酮55。在不同条件下用叠氮化钠处理可得到八元内酰胺56（产率77％）或tetrazole-fused 6−8−5 tricycle（产率75％），其中X明确证实了57的结构射线晶体学（方案3d）。

DOI：10.1021/jacs.9b07445