Nature Catalysis：手性催化有又新突破?二级醇制备邻位手性醚

二级脂肪醇的邻位烷基化反应在有机化学领域中是个非常有挑战的课题，其中的问题是由于原料中的立体位阻作用所导致，此外醇分子的亲核作用较弱。

近日，四川大学钮大文等开发了一种无需加入碱的中性Cu催化体系，并能以高反应活性进行二级脂肪醇的邻位不对称炔丙基化反应。反应机理研究结果显示，该不对称邻位烷基化反应在中性环境中进行，并且对大量官能团有兼容性，并且展现了非常高的化学选择性。这种方法对天然产物和常见药物能够进行修饰。本方法能够生成多种不同结构的α,α’-双取代醚，这种结构的产物通过其他方法难以合成得到。

本文要点

要点1. 反应优化。通过1倍量Boc保护的苯基丙炔醇和1.2倍量的环己醇作为反应物，在5 mol % Cu(CH₃CN)₄·BF₄和对应的配体，加入0~1倍量的Et₃N和1.2倍Ph₂SiF₂添加物进行反应。对Cu催化剂的配体进行筛选，测试了N, N, N三齿配体中不同端基位点结构的催化剂，结果显示乙酸基甲基修饰的N, N, N三齿配体手性催化剂有较好的催化活性，对反应溶剂进行筛选，结果显示在THF，甲苯，^tBuOH，DMA溶剂中，DMA有较好的效果。优化后的条件中在-20 ℃中反应以85~95 %的产物收率和91 %的ee值进行反应。

对不同底物的反应进行测试，其中显示出对CO₂Me、CO₂H、邻甲酰亚胺、二级手性胺、氰基、醛基、OBz、OTBS基有反应兼容性。对一些天然产物分子和药物分子进行修饰，实现了对androstone、etynodiol、vitamin D3、加兰他敏三氟乙酸盐等修饰作用。

要点2. 反应机理研究。反应中加入的Ph₂SiF₂显著改善了反应效率，这是因为Ph₂SiF₂会和DMA中的少量水反应，并抑制副反应的发生，因此Ph₂SiF₂在反应中起到了脱水作用。但是当反应中加入分子筛作为脱水剂无法生成产物，作者提出其由于分子筛具有碱性，和本文中的反应没有适配作用。

Ren-Zhe Li, Da-Qi Liu & Dawen Niu*. Asymmetric O-propargylation of secondary aliphatic alcohols，Nature Catalysis 2020

DOI：10.1038/s41929-020-0462-9

https://www.nature.com/articles/s41929-020-0462-9