哌啶是药物中最普遍的杂环化合物，但是，其不对称合成至今却仍然是一个挑战。

自上个世纪具有里程碑意义的尼古丁合成以来，N到C的自由基转移可使链状胺直接转化为吡咯，并被广泛研究。这种δC–H的胺化反应，是通过1,5-氢迁移作用（1,5-HAT）完成，其可实现良好的区域选择性，生成C–N键并获得五元杂环。

图片来源：Chem

而相应的手性六元杂环的医学重要性却也不遑多让，但是合成方法相对就困难许多。例如，要获得抗癌药物尼拉帕利（niraparib），就需要浪费性地分解对称混合物才能获得。

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为解决这一挑战，近期在Chem上可见美国The Ohio State University的David A. Nagib教授，使用了一种通过选择性转化链胺上的远端δ位C–H键的方法，将简单的线性胺转化为更复杂的不对称产物。接着，就可以通过新安装上的δ位氰基，经由环化反应合成手性的哌啶环。

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通过铜催化剂的单电子转移特性，该研究首先完成链状胺的不对称催化，实现了区域和对映选择性的δ位C–H键远端氰化反应。

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由于该研究使用了含N-F键的链状胺底物，在铜催化下，很容易实现N-F断键，并形成氮自由基。而在热力学的驱动下，因在空间中的椅状中间体相邻的关系，此氮自由基就会拔除δ位的C-H键，使其成为碳自由基，进而进行后续的不对称δ位氰化反应。

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最后，经由还原环化反应，现在，通过这种方法就可以获得几种与医学相关的手性哌啶产品。

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同时，也使得抗癌药物尼拉帕利布的首次不对称合成成为可能。

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参考文献：Chiral Piperidines from Acyclic Amines via Enantioselective, Radical-Mediated δC–H Cyanation

DOI:/10.1016/j.chempr.2019.09.010

原文作者：Zuxiao Zhang, Xin Zhang, and David A. Nagib*