哌啶是药物中最普遍的杂环化合物,但是,其不对称合成至今却仍然是一个挑战。
自上个世纪具有里程碑意义的尼古丁合成以来,N到C的自由基转移可使链状胺直接转化为吡咯,并被广泛研究。这种δC–H的胺化反应,是通过1,5-氢迁移作用(1,5-HAT)完成,其可实现良好的区域选择性,生成C–N键并获得五元杂环。
图片来源:Chem
而相应的手性六元杂环的医学重要性却也不遑多让,但是合成方法相对就困难许多。例如,要获得抗癌药物尼拉帕利(niraparib),就需要浪费性地分解对称混合物才能获得。
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为解决这一挑战,近期在Chem上可见美国The Ohio State University的David A. Nagib教授,使用了一种通过选择性转化链胺上的远端δ位C–H键的方法,将简单的线性胺转化为更复杂的不对称产物。接着,就可以通过新安装上的δ位氰基,经由环化反应合成手性的哌啶环。
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通过铜催化剂的单电子转移特性,该研究首先完成链状胺的不对称催化,实现了区域和对映选择性的δ位C–H键远端氰化反应。
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由于该研究使用了含N-F键的链状胺底物,在铜催化下,很容易实现N-F断键,并形成氮自由基。而在热力学的驱动下,因在空间中的椅状中间体相邻的关系,此氮自由基就会拔除δ位的C-H键,使其成为碳自由基,进而进行后续的不对称δ位氰化反应。
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最后,经由还原环化反应,现在,通过这种方法就可以获得几种与医学相关的手性哌啶产品。
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同时,也使得抗癌药物尼拉帕利布的首次不对称合成成为可能。
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参考文献:Chiral Piperidines from Acyclic Amines via Enantioselective, Radical-Mediated δC–H Cyanation
DOI:/10.1016/j.chempr.2019.09.010
原文作者:Zuxiao Zhang, Xin Zhang, and David A. Nagib*