Science：肟的不对称氢化，“铱”触即发

上世纪六十年代注定要在化学发展史上留下深刻的印迹。1960年前后，欧美至少15个国家的孕妇都在使用一种名为“反应停”（即沙利度胺）的药物来治疗妊娠反应，由于该药的确能缓解恶心呕吐的症状，于是它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。几年内，“反应停”被大量生产、销售，每月的销量达到了1吨的水平，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，患者甚至不需要医生处方就能购买到。但噩梦随之而来，服用过“反应停”的孕妇，有较大概率产下短肢畸形的新生儿，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。于是，该药被禁用，然而，截止到1963年，世界各地受其影响的婴儿已多达1.2万名。实际上，沙利度胺的致畸性其实来自于手性化合物的性质差异。沙利度胺的左旋异构体与右旋异构体具有截然不同的两种作用，其中的右旋异构体具有中枢镇静作用，而左旋异构体则由于妨碍了孕妇对胎儿的血液供应而具有强烈的致畸性。该事件也促成医药研发和监管的改革，以致此后各国药监部门要求制药企业在新药的使用说明中必须明确量化每一种对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种对映异构体有明显的药效和毒理作用差异时，必须以光学纯的药品形式上市。

沙利度胺结构。

上世纪六十年代对于有机化学的发展也有重要意义。1965年，Wilkson教授开发出均相催化剂Rh(Ph₃P)₃Cl，大大提高了催化氢化反应的效率，从此均相过渡金属催化的不对称氢化反应成为了工业规模上制备单一对映体的最有效方法之一。随着人们对手性化合物的研究越来越深入以及在Knowles、Kagan、Noyori及张绪穆等人的推动下，烯烃、酮、亚胺的不对称氢化反应已经发展到可工业化的水平，大大加速了相关药物的制备。然而，过渡金属催化的肟的不对称氢化反应来制备手性羟胺却没有太大突破性的进展（下图B），究其原因：肟要么不还原，要么被过度还原（N-O键被切断）。仔细检索，不难发现含有羟胺单元的药物并不鲜见（下图A），但这些药物都是非手性的或外消旋体混合物。而目前只有利用亚化学计量、化学计量的手性噁唑硼烷-硼烷复合物去还原肟来制备手性羟胺（下图C），无法大规模生产，且废物产量和生产成本也非常巨大。

羟胺药物及其不对称制备策略。图片来源：Science

那么，能否先将肟活化，然后用过渡金属氢化物进行还原呢？近日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Nicolai Cramer教授课题组给出了肯定的答案（下图），他们设想先利用强Brønsted酸将肟质子化（相比亚胺，肟碱性要低5个数量级），然后用C-N鳌合的半夹心手性Ir(III)氢化物（来自于氢分子异裂产生的负氢）通过面-选择性的转移氢化进行还原，同时强Brønsted酸有助于质子化羟胺产物以防止其毒化催化剂。最终他们实现了数十种肟的高选择性不对称氢化制羟胺，e.r.可达98:2，TON可达4000。相关结果发表在Science 上。

铱催化的肟不对称氢化。图片来源：Science

鉴于肟底物1通常为E/Z-非对映异构体混合物，为了方便研究，研究人员首先分离E-式构型的肟E-1a进行条件优化。作为概念验证实验，在1 mol %非手性铱催化剂Ir1、1.5当量的MsOH、50 bar H₂和异丙醇中于23 ℃下反应20 h，E-1a能定量地转化为相应的羟胺2a，并且没有检测到过度还原（N-O键断裂）的副产物。使用手性铱催化剂(S)-Ir2，可以70:30（e.r.）的对映选择性和41%的收率得到(S)-2a；延长催化剂侧链、增加刚性结构并在苯胺3,5-位引入甲基（即Ir3）后，能够显著地提高反应的转化率和选择性（收率 > 99%，89:11 e.r.），也许是因为(2-甲氧基乙基)醚取代基能与底物形成氢键；最后将Cp^x上甲氧基替换为苯基（Ir4），就能以大于99%的收率及94:6的e.r.值得到相应的羟胺2a。有意思的是，¹H NMR谱（(THF)–d₈）显示Ir4是70:30的非对映异构体混合物，然而在转化为氢化物Ir4-H后，d.r.值提高到96:4。

此外，溶剂也能明显影响反应的收率和立体选择性。非质子性溶剂对该反应是不利的，如甲苯和THF（下图entries 4和5）；而在质子性溶剂中，最好的醇类溶剂是特戊醇（下图entry 3），以优异的收率（98%）和对映选择性（97.5:2.5 e.r.）将E-1a还原为2a；但是还原Z-1a会导致收率（60%）和对映选择性（75:25 e.r.）均下降，这表明肟的E/Z立体化学对反应结果有明显的影响，E-1a具有优异的反应性和选择性。这可能是因为在强酸性条件下，质子化肟的C=N双键会通过亲核加成/消除发生异构化（在无Ir4的条件下，纯的E-1a会转化为E/Z = 80:20的混合物），而立体选择性取决于氢化速率与异构化速率的相对快慢。在特戊醇中进行反应，氢化速率明显比异构化速率更快（无论反应4 h还是24 h，都不影响反应的对映选择性），而在甲醇中进行反应，肟异构化更快，从而使反应的对映选择性降低（80:20 e.r.，下图entry 2）。相反，降低催化剂负载量、酸的当量以及氢气压力虽然对e.r. 值影响不大，但会明显降低转化率（下图entries 8、10、11）。如果用Ir4的类似物(S)-Ir4-Cl则完全不反应，因为Cl与Ir亲和力太高，难以解离。

条件优化。图片来源：Science

在最优条件下，研究人员对E-式肟底物的范围进行了扩展。结果显示，无论是O-叔丁基、O-甲基、O-二级烷基还是通常对酸不稳定的乙缩醛基（2c）和苄氧基（2d、2e）以及羟基（2n）、对甲苯磺酰基（2o）都能兼容该反应（但α-芳基底物2j的立体选择性较差），以优异的收率和对映选择性得到手性羟胺；甚至游离的肟也能得到相应的羟胺产物(S)-2b且没有过度还原的产物生成。此外，含有多个手性中心的底物如1e可能会由于与催化剂不匹配而降低d.r. 值（4:1），但可以选择另一构型的催化剂(R)-Ir4实现高选择性（7:93 d.r.）；重结晶也可以进一步提高e.r.值（如2g重结晶后，e.r.值高达99:1）；当Z–1g作为底物时，以20:80的e.r.值得到(R)-2g。用D₂还可制备相应的同位素异构体（如2q-d₁，收率：80%，e.r.值：97:3，92%-D）；大位阻的肟主要以Z-式构型存在，选择性地得到(R)-2k。值得注意的是，还反应还能制备N-烷氧基氨基酸衍生物，如缬氨酸类似物2p（收率：98％，e.r.值：90:10）。

底物扩展之一。图片来源：Science

为了进一步研究芳基肟立体化学对反应的影响，研究人员分别制备了E-1rc和Z-1rc。将其置于3 mol % Ir4、1.0当量MsOH、iPrOH溶液中反应2 h，发现Z-1rc反应最快且对映选择性最高（99%的收率, 97:3 e.r.），而E-1rc只能以22%的收率和70:30的e.r.值转化为2rc，也就是说仅~7%的E-1rc被还原。这表明可能存在一个Z/E的快速平衡，或许也是好事，因为有可能只需要Z/E混合物就能实现动态动力学拆分。确实，研究人员发现在乙醇中，1:1混合的芳基肟1ra-1rm可以发生快速的互变异构，在(S)-Ir4和MsOH的作用下以很高的收率和对映选择性转化为相应的羟胺(R)-2ra-(R)-2rm，也能以4000的TON实现克级规模制备（如25 g的E/Z–1rb只需0.05 mol %的(S)-Ir4），同时卤素、烯烃、硼酸酯、硝基、叠氮等官能团都不受影响。另外，该方法也能用于天然产物（如去加麻黄碱1s和雌酮1t）的衍生化。

Z/E混合肟的氢化和天然产物的羟胺衍生化。图片来源：Science

笔者以为，这项工作之所以会成功，主要是因为研究人员敢于向经典挑战。经典的均相不对称氢化反应通过底物与金属中心结合，然后从同一个催化剂接收两个氢原子进行还原。而研究人员认为本工作具有不同的机理——“离子型氢化机理”（ionic hydrogenation mechanism），即解离后的催化剂先接收氢气分子，并将其异裂为H^–和H⁺，自身成为金属氢化物，然后从外围对质子化的肟进行面-选择性的氢转移反应。研究人员表示，该方法也为其他有挑战性的底物的不对称还原提供了思路，同时这类环金属化的手性Cp^x金属络合物在催化过程中还有很大的开发潜力。

Iridium-catalyzed acid-assisted asymmetric hydrogenation of oximes to hydroxylamines

Josep Mas-Roselló, Tomas Smejkal, Nicolai Cramer

Science, 2020, 368, 1098-1102, DOI: 10.1126/science.abb2559

导师介绍

Nicolai Cramer

https://www.x-mol.com/university/faculty/2727

（本文由峰千朵供稿）