标   签：学科前沿

关键词：Brønsted酸 离子液体催化 N-酰化 N-甲酰化

酰胺键广泛存在于药物中间体和天然产物中，目前约25％的已知临床药物含有至少一个酰胺键。由于酰胺键的重要性，在过去的几十年中，已经开发了用于胺的N-甲酰化和N-酰化的多种策略和方法。然而，这些方法中的大多数遭受各种缺点，包括金属污染、助催化剂/溶剂的使用，催化剂价格高昂，分离回收工序复杂等。因此，为胺的N-甲酰化和N-酰化开发一种环境友好策略至关重要。

离子液体（ILs）具有优异的溶解度、高的热和化学稳定性，可忽略的蒸气压以及易于回收等特性，因此已在许多领域用作传统常规有机溶剂或催化剂的清洁替代品。其中，Brønsted酸性离子液体(BAIL)由于其高热稳定性、高酸度、分离简单、无毒无害，已经作为催化剂在众多有机合成中得到了广泛应用。

基于此，来自贵州医科大学药学院的张林课题组报道了他们在无金属BAILs的制备及其在无溶剂酰胺化反应中应用的最新进展。

图1. 本文所制备的新型BAILs

（图片来源：ACS Sustainable Chem. Eng.）

表1. 不同含量及不同种类BAILs的甲酰化产率对比

（表格来源：ACS Sustainable Chem. Eng.）

研究人员合成了一系列基于磺酸基的新型BAILs，其结构如图1所示。首先，在10 mol％的BAIL I存在下，在80 ℃下用4.0 eq.的甲酸处理苯胺。20小时后，分离出所需的N-苯基甲酰胺产物，产率为78％（如表1，条目1），这表明BAILI可以促进N-甲酰化反应。当使用20 mol％的催化剂时，产率提高到98％。随后研究了BAIL抗衡离子的作用（表1，条目3、4），结果发现产率发生了下降，这可能是由于BAILs的酸性较强。因此，研究人员使用异丁烯二氧化物对所制备的BAILs相对酸度进行了测定，如图2所示。通过与表1结果对比发现，产率与BAIL的酸度成反比，这主要归因于较强的酸性使得BAIL质子化，苯胺的亲核能力下降。

图2. BAILs酸度测定

（图片来源：ACS Sustainable Chem. Eng.）

图3. BAIL I催化N-甲酰化不同底物产率对比

（图片来源：ACS Sustainable Chem. Eng.）

随后研究人员在最佳条件下对该催化体系的一般适用性进行了评估，结果如图3所示。整体来看，反应以79％至99％的高收率获得了各种甲酰胺。当在苯环的对位引入各种吸电子基团（氟、氯、溴、硝基）时，产率略有下降，这可能是由于亲核性下降所致。而除了使用具有挥发性的甲酸，研究人员还采用DMF作为甲酰化试剂结合BAIL I，同样获得了不错的产率，结果如图4所示。

图4.DMF结合BAIL I的甲酰化产率

（图片来源：ACS Sustainable Chem. Eng.）

值得注意的是，除了N-甲酰化，BAIL催化体系还对N-乙酰化、N-酰化反应都有着良好的催化效果。受篇幅所限，在此不再展开。随后研究人员对该催化反应的机理进行了探究。如图5所示，在路径A中，乙酸的羰基首先被BAILI质子化并活化，然后被胺进攻。随后的脱水产生所需的酰胺并再生催化剂。在路径B中，首先激活DMA并使其与BAILI反应，从而形成反应性中间体（4-甲基苯基）磺酰乙酸。随后，胺进攻反应性中间体以生成所需的酰胺和对甲苯磺酸，最后对甲苯磺酸和两性离子再生催化剂。

图5.N-酰化催化反应的机理

（图片来源：ACS Sustainable Chem. Eng.）

总之，本文开发了一种使用无金属的BAIL作为催化剂的高效、无溶剂催化策略。该策略能用于脂肪族、芳香族和杂环胺的N-甲酰化和N-酰化。BAILs介导的酰胺化反应可以很好地耐受多种具有通用功能的酸和胺，且该策略具有良好的环境兼容性、多功能性以及可回收性。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssuschemeng.9b06591

原文作者：

Chun Li, Mengna Wang, Xunhua Lu, Ling Zhang, Jian Jiang and Lin Zhang

DOI:10.1021/acssuschemeng.9b06591