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【刘延凯课题组】:顺式-和反式-吡喃酮[2,3-b]色烯类化合物的有机不对称催化合成2020-07-19

【刘延凯课题组】:顺式-和反式-吡喃酮[2,3-b]色烯类化合物的有机不对称催化合成

近期科研成果介绍:

含有并环缩醛结构的手性吡喃酮[2,3-b]色烯类化合物广泛存在于许多天然产物及生物活性化合物中。虽然有文献报道该类结构的合成,但是多是用于合成消旋体产物,而这类骨架的不对称催化合成的方法并没有被报道。此外,文献报道的方法一般是用于生成顺式产物,而不能用于反式产物的合成。近日,刘延凯课题组以苯并六元半缩醛及不饱和酮酸酯为起始原料,通过[3+3]环加成反应,成功构建了该类含有半缩酮结构的化合物骨架。随后通过不同的脱水方式,首次实现了顺式和反式两种目标缩醛产物的构建。该成果在国际著名科研期刊Organic Chemistry Frontiers杂志(Org. Chem. Front. DOI: 10.1039/C9QO00366E.  IF = 5.455)发表。

首先,作者对该反应进行了逆合成分析与合成设计。以化合物1a和2a作为起始原料进行反应条件的筛选。在实验过程中,作者发现该反应并没有按照预期的[4+2]反应历程进行,而是经过了一个[3+3]的环化过程,以较为理想的收率和对映选择性得到了半缩酮类化合物4aa。此外,作者还发现,当使用甲醇作为反应溶剂时,产物4aa在反应体系中溶解度较差,最终可直接通过过滤得到目标产物,从而避免了柱层析分离,这大大提高了该反应的原子经济性。

在进行底物扩展时,作者发现,含有氯原子取代的半缩醛1b发生反应后,所生成的产物4ba未能从反应体系中析出。进一步通过核磁分析后发现,产物4ba的非对映选择性较差且难以通过常规的柱层析进行分离纯化。因此,作者向反应中间体混合物中加入BF3∙Et2O,以期获得可以分离的脱水产物。但是,在反应过程中并未检测到反式脱水产物(trans-5`h)的生成,而只获得了顺式脱水产物(cis-5h)。作者推测在该反应过程中,反式半缩酮类化合物4ba脱水后,迅速开环,得到双性离子中间体II,随后发生分子内关环,进而转化为结构更加稳定的顺式脱水产物cis-5h。

在最优条件下,作者分别对脱水前后产物进行底物适用性考察,以较高收率和对映选择性分别得到9组和11组数据。

在成功得到顺式脱水产物后,作者推测酸性添加物在反应过程中起到关键作用。如果不使用酸性添加物,从而能够避免反应中间体的开环,也许能够获得反式目标产物。正如所料,以半缩酮化合4aa为起始原料,在碱性条件下成功实现了反式脱水产物6的构建。进一步研究发现,化合物6在酸性条件下可以转化为结构相对稳定的化合物5a。

由于反应产物4aa可以通过过滤获得,从而催化剂能够留在滤液中。据此,作者对该反应进行了催化剂循环利用实验。待反应结束后,通过过滤得到目标化合物4aa。再次向滤液中添加原料化合物1a和2a,即可继续反应得到目标产物4aa。如此循环8次,产物产率未发生明显变化,且对映选择性仅有轻微降低。

随后,作者对脱水前后化合物分别进行了一系列衍生化转化。首先,化合物4aa可与不同氨基化试剂反应,成功构建了化合物7和结构更为复杂的化合物8。同时,反式产物4aa中的羟基可与氟代试剂DAST反应,得到立体构型单一的化合物9。顺式产物5a发生一系列官能团转化,成功构建了化合物10-14等一系列结构更为复杂的化合物。

该论文的通讯作者是医药学院刘延凯老师,硕士研究生吕雪姣和赵魏魏为共同第一作者。该工作得到NSFC-山东联合基金重点项目的支持。

网址:https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/qo/c9qo00366e#!divAbstract

图文来源:刘延凯课题组

编辑:王捷

审核:董朝、张萍