生化Vai计

  该工作主要通过镍催化交叉偶联对映选择性的实现了对未活化烯烃、芳基卤化物和全氟烷基碘化物的氟烷基芳基化。这种方法利用手性镍/BiOx体系和一种螯合基团，以促进三组分的不对称双官能团化，从而直接获得手性β-氟烷基芳烃，具有高收率和优良的对映选择性。在温和的条件下，可以适用于广泛的底物并且具有良好的官能团耐受性。

过渡金属催化烯烃的双碳功能化已被证明是一种快速生成分子复杂性的有力策略，它同时可以一步形成两个相邻的sp3 C-C键。然而，对于新形成的立体中心的对映选择性控制，特别是在三组分组装模式下，仍然是一种形式上的控制。已知的三组分反应的例子大多非常依赖于乙烯基芳烃不对称功能化，通过自由基的中继策略，其中，手性过渡金属催化剂拦截假定的苄基自由基是关键。然而，未激活的烯烃不适用于这种不对称自由基反应，这可能是由于原位生成的高反应性烷基部分缺乏稳定共振式所致。事实上，未活化烯烃的不对称二碳功能化主要局限于分子内、双组分组装模式。据我们所知，催化、对映体、未激活烯烃的有效三组分双功能化尚未见报道。在此，作者报告了未活化烯烃与芳基卤化物和全氟烷基碘化物通过螯合辅助镍催化剂催化交叉电偶联物的对映选择性1，2-氟烷基芳基化反应，并举例说明未活化烯烃的三组分双碳功能化首次与高水平的对映选择性结合。

由于镍催化剂的独特性质，最近，包括作者在内的几个研究小组已经确定，镍可以使非活化的三组分交叉偶联反应成为可能，可以锻造两个连续的SP³杂化碳中心，一个SP³前手性碳中心。由于氟烷基在药物中的重要性日益增加，以及全氟烷基自由基的高反应性，作者对引入氟烷基特别感兴趣，他们先前开发了一种未活化烯烃的分子间选择性碳酰化与酰基氯化物和全氟烷基卤化物通过Ni催化的交叉亲电偶联反应，在温和的条件下将全氟烷基和羰基结合在无偏双键上。在这项工作中，垂悬螯合基团与镍之间的弱配位效应被认为是实现具有挑战性的区域和化学选择性偶联反应的关键。在这些结果的支持下，作者设想是否可以使用手性配体，并在适当的垂坠导向基团的协助下，促进立体定位自由基/镍结合步骤，从而实现未活化烯烃的分子间三组分的催化对映选择性。

这种不对称的、三组分的双功能化方法可以使产物4在保证产率和对映选择性的前提下完成克级制备(Scheme 3A)。此外，产物29的酯导向基团可以很容易地通过K₂CO₃在MeOH中裂解，提供了对映体γ-氟烷基-β-芳基醇56 (96% ee) 且没有消旋 (Scheme 3B)。为了进一步证明这种不对称方法的合成用途，作者对几种不同的醇56进行了分析(Scheme 3B)。γ-氟烷醇易转化为相应的烷基氯化物57 (95% ee) 和溴58 (96% ee)，有机合成中的多功能中间体，产率高，对映选择性也不会消失。用苯基二硫化物和邻苯二甲酰亚胺取代化合物56，还会分别得到产率99%的氟烷基硫醇60 (95% ee)和产率85%的氟烷基酰胺59 (97% ee)。其中，化合物58得到了X射线衍射数据。

  为了阐明反应的机理，他们进行了几个初步的机理研究实验。由于在反应中检测到碘-氟烷基化副产物，在没有芳基溴的情况下，进行了烯烃1与C₄F₉I的对照反应。结果表明，外消旋烷基碘61的产率为44%。在Ni(II)/(R,R)-L5和Mn存在下，外消旋化合物61与芳基溴2的双组分反应产生了具有高产率和高对映选择性化的化合物4。另一方面，当反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO时，通过¹⁹F NMR监测仅有TEMPO-C₄F₉加合物62 产生。二烯63、芳基溴化物2和C₄F₉I的自由基探针反应得到环化产物64的收率为11%（顺式/反式=20：1，er=52：48），环化烷基碘64的产率为71%（顺式/反式=12：1）。这些顺/反比率证明反应历程含有自由基中间体。为了进一步证明螯合作用对对映选择性控制的重要性，他们将4-苯基-1-丁烯（一种不含螯合基团的非活化烯烃）作为底物进行反应，得到所需产物65的收率仅为14%（er值为68：32），烷基碘化物65的收率为56%。可以预测碳酸吲哚基团的弱螯合作用有利于立体选择性控制的决速步骤。然而，需要进一步的研究来充分证明这种反应途径。

综上所述，该工作首次通过螯合辅助的Ni催化交叉电偶联，对映选择性的对非活化烯烃、芳基卤化物和氟烷基碘实现1,2-氟烷基芳基化反应。这种方法可以从简单的起始材料构建多种手性β-氟烷基芳烃，具有高收率和优良的对映选择性。在这种三组分不对称双官能化体系中，酯基在实现高对映选择性和高产率方面起着至关重要的作用。此外，它也可以很容易地被水解成对应的醇类化合物，从而进一步的转化产生一系列手性含氟化合物，该类化合物可能用于医药和农用化学品领域。