前言
烯烃是区域选择性和对映选择性转化的优良平台。由于其在药物中广泛存在并且与羰基和其他极性官能团具有良好的正交反应性，因此也已被用于后期的官能团化反应中。近年来，三组分烯烃双碳官能化基于其通过在π体系中同时构建两个新的C-C键来简化复杂脂族结构组装的独特能力而引起了极大关注。过渡金属，尤其是钯和最近受到广泛研究的镍，在开发这些转化的催化形式中发挥了重要作用，后者使基于Csp3偶联试剂的应用成为了可能。尽管取得了重大进展，但烯烃的催化不对称双碳官能团化，特别是那些涉及分子间三组分反应的催化不对称双碳官能团化，仍未得到很好的开发。2016年，G. Liu及其同事曾报道过，原位生成的三氟甲基自由基通过双键加成生成中间体，随后被手性铜物种拦截，从而实现有效的对映选择性三氟甲基化和氰三氟甲基化反应。最近，Liu等人也报道了将这种自由基中间体氧化为相应的碳阳离子，在手性磷酸有机催化剂存在下产生相应的手性全氟烷基芳基化产物的方法（Scheme 1A）。Studer等人最近又将手性磷酸应用在了光催化三组分Minisci反应中。Morken课题组采用另一种方法，利用硼的1,2-金属酸盐重排反应，发展了一系列钯和镍催化的连续交叉偶联反应。通过向乙烯基硼烷中加入化学量的有机锂或镁试剂原位制备硼酸中间体在其β位上进行芳基化或烷基化，通过1,2-重排产生相应的具有良好立体选择性的烷基硼酸酯(Scheme 1B)。最近，Morken课题组还报道了一种使用有机锌试剂实现镍催化的硼烷不对称双碳功能化的方法。这些转化产生了深刻影响，但未来仍面临诸多挑战。首先，这些方法更适合能够稳定参与这些转化的特定的自由基/阳离子中间体的烯烃配偶体。此外，许多策略依赖于高反应性，因此需要敏感的有机金属物种，如有机锂、锌或镁试剂。
在这种情况下，非常需要能够促进依赖中性前体的各种烯烃的不对称分子间双碳官能化的能力。容易获得的Csp2和Csp3卤化物都是理想的偶联试剂，因为它们可以避免化学计量，高反应性的有机金属试剂的使用，从而提高这些转化方法的操作简便性，官能团相容性和成本效益。为了确保成功，需要克服多个障碍，包括这些亲电试剂自身的低反应活性和它们潜在的副反应（即均相偶联，β-氢消除，直接交叉偶联等）。受还原交叉偶联方法优势的启发，Cristina Nevado课题组最近报道了几种镍催化的分子间烯烃双碳官能团还原性交叉偶联方法。近日，Cristina Nevado课题组又设计了一种高效的不对称烯烃还原交叉偶联的方法。作者在还原条件下用镍活化烷基碘来产生烷基自由基。此外，Csp2−X前体（Csp2=Ar，乙烯基；X=Br，I）通过氧化加成活化，生成II型Csp2-Ni中间体。代替两物种之间的直接偶联，烷基自由基I被不同的烯烃捕获，从而在中继过程中形成新的烷基Ni(III)络合物（III）。配合物II和III通过还原消除反应结合形成第二个C−C键。目前，已证实一种以（L）-（+）-异亮氨酸为基础的手性双恶唑啉配体可以控制这一过程的立体化学产物。由此，两种不同的易得的亲电试剂，即Csp2和Csp3卤化物，可以同时以区域选择性和立体选择性的方式添加到多种易得的烯烃（包括乙烯基酰胺、乙烯基硼烷，和乙烯基膦酸酯）中。这一过程没有敏感的金属有机试剂，可以在室温下进行，被称为“不对称自由基中继还原偶联”（ARRRC）。此外，作者同通过这些转化中获得的手性酰胺，在随后的衍生化中展示了这种新方法用于直接组装手性结构单元（如伯胺、仲胺和恶唑啉）的潜力。
结果与讨论
作者选择N-乙烯基苯甲酰胺、碘代苯和碘化叔丁基为模板底物对反应条件进行了优化。筛选了不同的镍源、溶剂、还原剂和添加剂，评估了包括单恶唑啉和双恶唑啉在内的19种不同的手性配体（Figure1）。作者利用市售的L1和L2配体应用于镍催化的对映选择性还原偶联反应中，未能得到预期的产物。相比之下，与PYBOX配体L3和L4的反应分别以13％和94％的产率获得化合物1，并都具有一定的立体控制水平。这些结果表明了刚性和N^N配体的咬合角是反应成功的关键性因素。因此，作者将注意力转向C2对称双恶唑啉配体。其中，虽然L5具有一定的立体控制能力，但α位取代基对氮原子的空间需求似乎在反应结果中起着更加重要的作用。因此，尽管位阻较大的叔丁基衍生物L6使反应活性降低，但异丙基衍生物L7却可以以高立体控制水平和良好的产率获得化合物1。由（L）-（+）-异亮氨酸合成的仲丁基双恶唑啉配体L8能够以69%的产率和91%的ee提供相应的双碳官能化酰胺产物。最后，作者将L8（9 mol%）与NiBr2·DME催化剂（7.5 mol%）进行组合，获得了高收率（95%）和高立体选择性（94% ee）的手性酰胺产物1。
在最佳反应条件下，接下来作者考察了该转化的底物范围（Scheme 2）。结果表明，该转化适用于不同电子排布和空间位阻的取代碘代烯（Ar−I的Ar=Ph、pTol、p-OMeC6H4、p-tBuC6H4、m-CF3−C6H4、p-F-C6H4、2,3和3,5-（CH3）2-C6H3、p-COMe-C6H4），均能够以良好到优异的产率（40%到97%）获得相应的产物1−9，且具有很高的对映选择性（90%到94%ee）。通过产物10–12的有效形成，我们可以看出，对于杂环化合物，如吡啶和吲哚，这些在使用乙烯基硼酸盐物种具有挑战性的偶联试剂，在这种温和的三组分反应中可以表现出良好的耐受性。此外，通过将催化剂负载量增加到10 mol%，乙烯基溴化物也可以成功地应用于这类转化反应中，分别以62%和73%的产率，81%和92%的ee获得相应的手性烯丙基酰胺13和14。在上述所有情况下，在所利用的碘代烯组中均观察到良好的区域选择性和对映选择性（Scheme 2a）。通过对氟代酰胺（R）-6的X射线衍射分析，进一步明确地证实了中继交叉偶联产物的绝对构型。
如Scheme 2b所示，反应可以成功地推广到不同的叔卤化物。将链状和环状烷基碘化物引入相应的酰胺中，能够以优异的对映体控制水平（15−18，74−85%产率，93−94%ee）获得所需产物。结合叔烷基的能力是一个吸引人的特征，因为大位阻亲电试剂通常很难参与这类转化。但是，不幸的是，该条件不能成功得将全氟烷基碘化物并到酰胺底物上。
此外，该方法也适用于不同乙烯基酰胺受体（Scheme 2c）。芳基上的供电子和吸电子取代基对氮都具有很好得的耐受性，尽管合成缺电子衍生物21需要更高的催化剂负载量。该反应条件对于萘甲酰胺和乙酰胺也具有很好的耐受性。正交功能，如Csp2−Br键，在标准条件下仍保持不变，这为通过经典Pd交叉偶联反应（23和24）实现后续官能团化提供了可能性。作者通过进一步扩大了烯烃受体的适用范围，发现乙烯基硼酸酯22是一种在广泛的转化中有用的中间体，在对先前的最优条件进行微小修改后，作者证明了其能够适应这种不对称自由基中继还原交叉偶联反应。为此，通过搅拌L8与NiBr2·甘醇二甲醚制备了镍络合物Cat1。在一当量LiBF4存在下使用10 mol%的Cat1，可接近定量地形成所需的仲烷基硼酸酯衍生物。为了方便起见，在四氢呋喃水溶液中用NaBO3·4H2O原位氧化得到相应的仲醇。如Scheme 3所示，不同范围的芳基和卤化乙烯基以及叔烷基碘化物通过乙烯基硼结构并入，均具有良好的产率和区域选择性以及立体选择性。天然的甾体类似物以及氨基酸衍生物也适用于不对称双碳官能团化反应，从而以高对映选择性获得相应产物31和32。此外，作者还证明了在标准条件下，乙烯基膦酸酯可以转化为相应的对映体富集加合物（33）。尽管该条件具有广泛的适用性，但该策略成功地用于仲烷基碘化物或烯烃受体，如N-Boc或N-Ts保护乙烯基酰胺或乙烯基硅烷。
为了进一步说明该方案的合成效用，作者对Scheme 2中最初获得的手性酰胺进行了几次变换（Scheme 4，顶部）。钯催化13加氢反应提供了相应的高水平立体选择性的手性仲胺34。值得注意的是，由于两个脂肪族取代基的空间和电子性质差异最小，因此对此类胺的对映选择性催化途径已被证明是难以捉摸的。用RuCl3/NaIO4氧化14中的烯基，得到α氨基酮35，收率91%，ee值91%。在m-CPBA存在下，通过一锅非对映选择性环氧化反应，合成了一个含有三个相邻手性中心的三取代环氧化合物（36）。随后的Lewis酸催化开环反应以5:1 dr和62%的产率获得了手性单恶唑啉37，证明了该方法在寻找配体新途径方面的潜力。最后，在Schwartz试剂存在下对苯甲酰胺部分进行脱保护，最终以几乎定量的产率和几乎绝对的立体控制生成伯胺38（Scheme 4，底部）。
为了阐明该过程的立体化学结果，对生成酰胺1的反应进行了DFT计算。所观察到的R-构型产物（TSR）形成中间体III之前的过渡态显示了酰胺的羰基与Ni中心的相互作用（dNi−O=2.093Å）。尽管这种相互作用很弱，但这种相互作用使L8的一个氮原子（dNi−N1=2.098和dNi−N2=4.280 Å）发生部分失配，从而使引入的芳基部分和双恶唑啉配体的仲丁基链之间的空间接触最小化，从而解释了最终产物的R-构型。生成副对映体（TSS）的过渡态在能量上不具有优势（ΔΔG⧧=2.1 kcal/mol），因为在金属中心周围没有观察到酰胺的羰基和金属中心之间的明显相互作用（dNi−O=2.203 Å），尽管配体上两个氮原子与镍有不同程度的配位作用（dNi−N1=2.630和dNi−N2=2.107 Å）（Scheme 5）。
总结
综上所述，Cristina Nevado课题组开发出了一种高效的烯烃不对称还原双碳官能团化反应。能够在室温条件下，在烯烃上以高度区域选择性和对映选择性的方式同时引入各种易得的Csp2和Csp3卤化物。由于该反应依赖于有机还原剂，因此无需引入敏感的金属有机试剂。反应通过一个基于（L）-（+）-异亮氨酸手性双恶唑啉配体的手性烷基镍（III）中间体进行催化。DFT计算证实，在过渡态下，烯烃上存在的配位位点稳定了Ni中心，有助于Csp3-Csp2键形成反应的立体结果的产生。这种转化被称为“不对称自由基中继还原偶联”，它能在极温和的反应条件下与多种烯烃（乙烯基酰胺、乙烯基硼烷、乙烯基膦酸酯）发生反应。此外，在这一过程中获得的手性酰胺的多重转化展示了该方法在直接组装手性构建结构单元（如伯胺、仲胺和恶唑啉）方面的合成潜力。
Asymmetric Ni-Catalyzed Radical Relayed Reductive Coupling
DOI:10.1021/jacs.0c05254
