炔烃与有机分子的偶联反应是一类经典的用于C-C键构筑的合成方法并为有机分子的进一步修饰提供了更多可能。Sonogashira偶联反应是形成C-C键及炔基化的最有效方法之一，在现代有机合成当中发挥着十分重要的作用。来自荷兰·格罗宁根大学·Stratingh化学研究所Jeffrey Buter和Ben L. Feringa教授报道了一类全新的交叉偶联策略，作为Sonogashira偶联反应的补充，实现了乙炔锂与芳基溴类化合物的交叉偶联反应。该策略可在室温件下，以较短的反应时间与优良的产率，制备一系列芳基乙炔类化合物。同时，该策略的另一大亮点在于其优异的官能团兼容性，对于一般有机锂试剂参与的偶连反应中较为敏感的官能团如羰基也有着较好的兼容性。这种全新的交叉偶连方法，为化学生物学和光电材料领域中的一些关键中间体的制备提供了便利。
炔烃是一类十分重要的有机合成砌块，并可充当化学转化的官能团实现进一步的衍生。这一特性（具有生物活性的）在天然产物、点击化学、生物正交反应、药物合成、分子电子学等领域有着广泛的应用。炔类化合物来源广泛，在现代有机合成方法中，炔基化反应通常是在催化剂的存在下，利用端炔的交叉偶联反应来实现。
其中最为熟知且应用广泛的是过渡金属催化的有机(假)卤化物与炔的交叉偶联反应，通常称为Sonogashira反应，该类反应在C-C键的构筑方法中扮演着重要的角色，但这类方法存在着一定的弊端，通常需要较高的反应温度或者较长的反应时间，有时需要多种催化剂协同催化。虽然使用有机金属类乙炔试剂的Sonogashira交叉偶联反应已有报道，但是关于乙炔锂类化合物与芳基卤化物的交叉偶联反应却少有人探究。该课题组之前报道了钯催化下有机锂试剂参与的C(sp2)-C(sp2)和C(sp2)-C(sp3)键偶联反应且该反应条件温和所需时间较短。在以上工作的启发下，他们希望以价廉易得的芳基溴化物和乙炔锂试剂为底物进而实现C(sp2)-C(sp)键的偶联，在温和条件下实现C-C键的构筑，基于此他们展开了探究。
该工作提出了一种普通芳基或烯基溴化物与乙炔锂通过交叉偶连反应(可实现克级反应)高效构建芳基乙炔的方法（Fig.1）。该反应在45分钟内于室温下即可进行，且有着中等到优异的收率。除此之外，反应有着极好的官能团兼容性，对于芳基溴化物上连有对有机锂试剂敏感的取代基如酯基、酰胺基、氨基甲酸酯、氰基等取代基，反应均有着良好的收率。相较于Sonogashira偶联，该方法为化学家们提供了一种更高效的合成策略，在温和、无铜催化剂参与的条件下，进而用于天然产物、化学生物学、材料化学等领域中一些关键中间体的制备。
▲乙炔参与的交叉偶联反应及衍生应用（Fig.1）
实验内容
主要研究内容以及催化反应条件优化
起初，他们选用了价廉易得的1-溴-3-(甲氧基甲基)苯和三甲基硅基乙炔锂来进行反应的探索。他们发现，在室温下当采用Pd2(dba)3/XPhos催化体系进行炔基锂与芳基溴化物的交叉偶连反应时, 可以25%的转化率得到炔基化产物2。比较幸运的是，该条件下没有脱卤副产物(3)或homocoupling副产物(4)的生成(Table 1, entry 1)。在此基础上，作者对不同的催化剂、配体、添加剂以及反应的温度进行了大量的优化，遗憾的是产率并没有得到明显的提升。然而，当他们使用2.5 mol % Pd2 (dba)3/XPhos催化体系(Table 1, entry 2)，利用现场制备的溶于THF的三甲基硅基乙炔锂溶液来进行反应时，芳基溴化物几乎全部转换为炔基化产物2并保持了优异的化学选择性。然而上述催化体系存在着重复性问题，为了寻求一种稳定且高化学选择性的催化体系，作者继续进行了尝试。当选用Pd2(dba)3，Pd/C，Pd-PEPPSI-IPent催化体系进行反应时，依然没有目标产物生成(Table 1, entry 3-5)。相比之下，Pd[P(tBu3)]2/O2催化体系有着优异的表现，在30分钟内以优异的转化率(>99%)和高化学选择性(>99%)生成目标产物2 (Table 1, entry 6)。令人意外的是，在该体系下，当添加2.5 mol%催化剂时，将反应时间降低到15分钟或增加到60分钟时，反应均不能发生(Table 1, entry 7 and 8)。作者推测，这一现象可能是由于在上述条件下，形成了无催化活性四配位的Pd物种[Li2Pd(C≡C-TMS)4]。根据上述实验探究，作者认为有机锂试剂和催化剂的投料比以及催化剂的百分比和添加速率对该反应有着重要的影响。他们还对[Pd(μ-I) PtBu3]2作为Pd前体对反应进行了探究，发现反应在30min内可以>99%的收率得到目标产物，在此基础上进一步缩短反应时间至15min，反应仍可以保持极高的收率及化学选择性，相较于Pd[P(tBu3)]2/O2表现出了更高的催化活性(Table 1, entry 9 and 10)。当减少催化剂的量或添加时间同样会导致类似Pd[P(tBu3)]2/O2催化体系下的催化剂失活现象。随后，作者对[Pd(μ-I) PtBu3]2和Pd[P(tBu3)]2/O2催化体系进行了深入的研究，他们发现后者对于富电子和缺电子类型的底物有着更好的普适性。因此，他们选择[Pd(μ-I) PtBu3]2催化体系来对底物范围和官能团耐受性进行进一步探究。
▲反应条件优化（Table 1）
芳基溴化物的底物普适性以及官能团耐受性研究
在最优反应条件下，他们对多种芳基溴化物与炔基锂试剂的偶连反应进行了摸索，结果表明，无论是富电子或缺电子芳基溴化物，该反应均有着良好的兼容性且有着较高的收率。(产率高于99 %，Table 2, entry 5 – 10)。对于一些邻位连有取代基的芳基溴化物，升高温度至50℃，可促进目标产物(9、14、16)的生成。值得注意的是，在室温下，可以70%的收率得到在空间上有较大受阻的邻位双取代产物21。烯基溴化物也可参与此交叉偶连反应，生成目标产物23。除此之外，作者还通过目标产物20和22的生成，进一步证明了Pd[P(tBu3)]2/O2催化体系对反应化学选择性的影响。
作者同时对杂原子类型底物的C-C键偶连反应进行了探究，这类结构广泛存在于众多具有生物活性的天然产物和药物分子当中。他们发现，对于苯二唑、吡咯、(苯并)噻吩、吲哚、异喹啉、二苯并呋喃和吗啉类型的底物，均可以以良好的收率实现炔基化，制得一系列具有潜在应用价值的骨架24-31 (Table 2)。
众所周知，有机锂试剂作为较强的碱和亲核试剂具有很高的反应活性，这些特性往往限制了其与一些含有特殊官能团底物的交叉偶联反应。因此，在温和条件下，克服有机锂试剂其本身的反应特性，设计一类有着更好的官能团兼容性和高反应活性的有机锂试剂参与的交叉偶联催化体系是一项十分有意义的挑战。与烷基、乙烯和芳基锂试剂相比，缺基锂试剂的反应活性相对较弱。因此，作者设想，能否利用这一性质上的差异，拓展底物的适用范围。
他们发现，将该策略应用于一些芳烃或含有杂原子的芳烃时，反应有着优异的官能团兼容性 (表2)。对于一些含有酸性较强的苄基氢原子类型的底物，均可以较好地收率分别得到偶联产物32和33。特别值得注意的是，对于连有较强亲电性容易与有机锂试剂发生反应的硼酸酯类型的底物，反应仍然可以66%的收率得到目标产物34，为这一类型产物的后续转化提供了便利。
众所周知，羰基很容易与有机锂试剂发生1,2加成反应。然而在这一工作当中，这些充满挑战的含有羰基类型的底物在上述反应条件下展现出来良好的兼容性(Table 2)，特别是像含有酰胺、氨基甲酸酯和脂基官能团修饰的底物，反应可以77-84%的产率制得炔基化产物35、36和37。通过对照试验，当没有加入催化剂时，炔基锂试剂与4-溴苯甲酸乙酯或4-溴- N, N-二甲基苯甲酰胺的反应大部分生成1,2加成产物。这进一步展示了该催化体系下的高反应活性与官能团耐受性。当使用一些更具有挑战性的含有内脂类型的底物时，反应依然可以顺利进行，制得目标产物38和39。在这一结果的鼓舞下，他们在标准条件下，以6-溴色原酮为底物进行了尝试，虽然反应的产率较低，但据他们所知，这是首例在室温条件下有机锂试剂与含有共轭烯酮类型底物的交叉偶联反应。含有腈类结构的底物也能较好的兼容这一反应，以中等到优异的产率得到目标产物41、42、43 (Table 2)。作者同时对二溴代、三溴代和四溴代类型的底物进行了多重交叉偶联反应的探究，以中等到优异的产率，制得一系列在材料领域有着潜在应用的分子骨架44-48 (Table 2)。
▲芳基/烯基溴化物底物范围考察（Table 2）
乙炔锂试剂的反应探究
作者通过以4-溴苯甲醚和4-溴三氟苯为底物，对连有不同取代基的锂乙炔化试剂的交叉偶连反应进行了探究(Table 3)。将乙炔上的硅基保护基由三甲基硅烷改为三异丙基硅烷，反应的效率并没有明显下降，分别以96%和97%的收率得到目标产物49和50。
当采用线性的1-己炔基锂时，依然可以得到交叉偶联产物51和52该类产物可通过alkyne-zipper反应进行后续衍生。与4-苯基-1-丁炔基锂的交叉偶联反应可以中等收率得到目标产物53和54，6-氯-己基-1-乙烯基锂也可进行交叉偶联，生成末端被氯取代可以进一步后续转化的产物。环烷基乙炔锂试剂也可参与偶联，以优异的收率得到环丙基苯基乙炔57和58以及环己基乙炔产物59。
以苯基乙炔、9-乙基菲和2-乙基噻吩为原料合成的乙炔锂试剂，证明了该方法对于双芳基取代的乙炔同样适用于，以中等到优异的产率得到目标产物60-65。
作者还对含有杂原子末端炔烃的交叉偶连反应进行了探索，当采用3-甲基-3-三甲基硅氧基-1-丁缺锂与4-溴苯甲醚偶联可以得到炔基化产物66和67。1-二甲基氨基-2-丙炔锂和3-甲氧基-1-炔基锂也可以偶联。产物68-70是一类合成杂环的重要的前体。
▲炔基锂试剂范围考察（Table 3）
醛在有机合成当中是一类非常重要的可发生多种化学转化的官能团，但有机锂试剂与醛类化合物的交叉偶联反应却充满挑战。他们采用Weinreb 酰胺72与DIBAL-H原位还原得到了四面体铝中间体73，随后与三甲基硅基乙炔锂化进行了交叉偶联并酸性水解成功得到炔基化产物74 (Fig. 2) 。
▲通过乙炔锂交叉偶联反应一锅法合成醛（Fig. 2）
反应的衍生及应用
首先他们对反应的制备规模进行了拓展，当反应放大到克级反应时，芳基溴化物与三甲基硅烷基乙炔锂的偶连反应对于连有给电子和吸电子取代基的底物均能以优异的产率（91 – 99%)得到目标产物，对于连有较大位阻取代基的底物，依然可以87%的产率得到目标产物21(Table 4)。为了进一步展现该策略在应用方面的优异表现，作者选择了三个使用以往Sonogashira交叉偶联反应制备的化合物的合成来进行对比 (Fig. 3)。分别以更短的反应时间、更温和的反应条件，以较高的反应产率制得在光电材料和药物分子合成当中的关键中间体13、24、15，充分突显出了这一全新交叉偶连策略的优越性。
▲放大反应探究（Table 4）
▲ 反应的潜在应用（Fig. 3）
总结
综上，该课题组报道了一类与Sonogashira偶联互补的炔基锂参与的交叉偶联反应。芳基溴化物和乙炔锂试剂可在室温下以较短的反应时间(45分钟)，制得一系列芳基乙炔类化合物。同时，该反应有着较好的普适性，对于不同类型的芳基溴化物和乙炔锂试剂，反应均有着较好的反应性(>60例)。特别值得注意的是，对于在交叉偶联反应中，对于酸性较强的苄基氢和对有机锂试剂较为敏感的酰胺、氨基甲酸酯、硼酸酯、内酯、偶氮苯、腈和酯等官能团，反应均有着较好的兼容性。利用这一方法，可以在室温下使用钯催化的有机锂交叉偶联反应轻松且高效地实现含有敏感官能团类底物的炔基化。构筑C(sp2)-C(sp)键的构筑效率不会随着反应的衍生与拓展而降低，为众多天然产物、材料和药物的合成开辟了全新的途径。
参考文献：NatureCatalysis ,2020 ,3,664–671
图片来源：NatureCatalysis ,2020 ,3,664–671
