天然产物全合成为有机化学的发展提供了平台，为设计和开发新化学反应提供了灵感。Ryanodine及其水解产物ryanodol是从南美植物Ryana speciosa Vahl分离得到的高度官能团化的二萜类化合物（Figure 1），可以调节Ca2+离子通道。1967年，Wiesner报道了ryanodine的结构是由五个不同的环组成，包含11个手性中心，其中8个是连续全取代的sp3碳原子。最早，Deslongchamps课题组报道了ryanodol的合成，其关键步骤涉及Diels-Alder反应、Baeyer-Villiger氧化和新颖的氧化裂解/跨环aldol级联反应。上述研究激发了合成化学家们对立体电子效应在有机化学中发挥作用的兴趣。Inoue课题组利用自由基烯丙基化、钯催化的烯烃异构化和闭环易位化学等策略完成了ryanoid的合成。最近，Reisman课题组通过铑催化的Pauson-Khand反应和SeO2介导的多步氧化过程等关键转化实现了ryanodol的步骤经济性合成。近日，美国达特茅斯学院Glenn C. Micalizio课题组开发了一种概念独特的碳环构建方法，用于(+/–)-anhydroryanodol的合成，其为ryanodine的降解产物，也是ryanodol合成中常用的后期中间体（Figure 1），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c05766）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）Ryanodol（1）的合成策略（Figure 2）：ryanodol可以追溯至处于高度氧化态的四环化合物2，其可以由三环二环氧化物3通过以下过程获得：1）缩醛转化为内酯；2）皂化、C11位选择性环氧开环；3）通过闭环烯烃复分解构建C环。化合物3可以由烯炔4经金属环介导的氧化环化构建，后者可以由酮5得到。中间体5可以从乙烯基碘6合成，后者可以由易得的起始原料（i-PrMgCl、2-丁炔-1-醇和呋喃）通过多步偶联制备。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
烯炔12的构建（Figure 3）：市售的炔烃7与i-PrMgCl经铜介导的加成，然后用碘淬灭产生四取代乙烯基碘，其经MnO2氧化得到相应的α,β-不饱和醛，并通过与2-呋喃基锂的1,2-加成、Achmatowicz重排、硅醚化和烯酮的选择性加氢等转化得到保护的半缩醛8。随后，用酰基氰化物10对8的动力学烯醇化物进行酰化得到中间体1,3-二酮，其经甲基化得到1,3-二酮11（dr≥20:1）。然后11通过Sonogashira偶联引入炔基得到烯炔12。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）接下来，作者将注意力转移至金属环介导的氧化环化构建AB环（Figure 4）。最初作者对设计的环化反应有所担心，原因在于预期的12（中间体A）的金属环丙烯可能经历两种不同的分子转化：按预期的顺序与1,3-二酮烯立体选择性加成得到中间体B，或进行消除产生中间体C。首先，在-78 ℃下用Ti(Oi-Pr)4和i-PrMgCl处理12，然后升温至-20 ℃；再用t-BuOOH淬灭得到三环二环氧化物13，为单一立体异构体。该反应通过生成两个C-C键、四个C-O键和六个连续手性中心构建出ryanodol的AB环。
得到高度氧化的化合物13后，作者将注意力集中在C11位的化学和区域选择性水解，涉及以下四个步骤：1）脱除PMB保护基；2）通过Grieco消除生成乙烯基环氧化物14；3）脱除硅醚保护基；4）氧化得到内酯15；5）碱溶液处理。然而，由于存在Payne重排，反应产生了非预期的C2-C3环氧化物18。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）避免发生Payne重排的关键在于完成金属环介导的环化后，进行C11-C12位双键的单环氧化，而保留C1-C2位双键。这样一来，由于底物不含C1-C2位环氧化物，后期进行内酯水解和C11位区域选择性环氧开环时不会发生Payne重排。随后，12经Ti介导的环化反应得到预期产物19（收率61%），并拌有少量环丙烷副产物20（~1.4:1至~1.6:1），后者经Pb(OAc)4处理可以转化为起始材料1,3-二酮12（Figure 5）。通过选择性保护19的C4位羟基和简单的官能团操作将其转化为二乙烯基环氧化物21。接下来，将21经脱保护生成的半缩醛氧化为相应的内酯，再经NaOH/DMSO处理后，进行闭环复分解反应得到内酯异构体22/23混合物（~1:1）。值得注意的是，内酯异构体22通过NaOH的THF/H2O溶液处理可以产生内酯23的异构体混合物（5:1）。
最后，将内酯23选择性硅醚化得到24，再经C9-C10位烯烃的选择性水解和脱保护得到(+/-)-anhydroryanodol（25）。值得注意的是，Deslongchamps和Reisman均通过简单的两步操作即立体选择性环氧化（CF3CO3H、Na2HPO4、DCE）和还原环化（Li/NH3）将anhydroryanodol（25）转化为ryanodol。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：Micalizio课题组通过基于碳环合成的全新逆合成策略完成了(+/–)-anhydroryanodol的全合成。该研究不仅证明了金属环介导的分子内炔烃-二酮偶联反应的能力，还强调了天然产物全合成作为刺激设计和发展有机化学新反应的重要价值。
