新型冠状病毒于2020年2月11日正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2，同日世界卫生组织宣布由这一病毒导致的疾病正式名称为COVID-19。据WHO官网披露[1]，截止2020年9月10日，全球确诊COVID-19人数高达27486960例，死亡人数894983例，患病人群庞大且暂无特效治疗药物。目前，许多药企和科研单位正如火如荼开展COVID-19研究，下面跟小编一起盘点一下COVID-19小分子药物的研发进展吧。01COVID-19潜在靶点
COVID-19病毒主要由刺突(S)糖蛋白、小包膜(E)蛋白、膜(M)蛋白、核衣壳(N)蛋白四中蛋白和病毒RNA组成。S蛋白可与人体细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合进入细胞；E蛋白是结构蛋白中最小的蛋白，在病毒组装、出芽、包膜形成方面起重要作用；M蛋白促进病毒组装；N蛋白包装病毒RNA基因组的多功能蛋白。
图1.COVID-19病毒结构[2]
COVID-19病毒侵入宿主大致过程为病毒与宿主细胞的ACE2受体结合，经furin、cathepsinL或跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）切割，融合进入细胞；通过衔接子相关激酶1（AAK1）、细胞周期蛋白G相关激酶（GAK）、磷酸肌醇3-磷酸5-激酶（PIKfyve）和二孔通道2（TPC2）调节病毒在细胞内的运输和释放；宿主核糖体翻译病毒RNA得到两个多聚蛋白（pp1a和pp1b），经主要蛋白酶（3CLpro）和木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）水解得到非结构蛋白（nsp）2-16，再经RNA依赖RNA聚合酶（RdRp）和解旋酶形成转录复制复合体进行RNA复制，最后组装出芽，继续感染下一个细胞。
图2.病毒侵入宿主过程[2]
从病毒结构和侵入宿主过程分析，COVID-19潜在靶点可分为基于病毒的靶点和基于宿主的靶点[2]：（1）基于病毒的靶点：N蛋白、S蛋白、3CLpro、PLpro、RdRp和解旋酶；（2）基于宿主的靶点：ACE2、TMPRSS2、Furin、CathepsinL、AAK1、GAK、PIKfyve和TPC2。02临床在研小分子
（1）基于病毒靶点的小分子药物临床研究
目前临床在研的病毒相关小分子以RdRp抑制剂为主，共计6个处于临床阶段。进展最快的当属吉利德开发的Remdesivir，已在多国有条件上市，在美国提交上市申请。此外，Favipiravir和Ribavirin为老药新用，已分别于2017年（甲型、乙型流感）和1986年（呼吸道合胞病毒引起病毒性肺炎与支气管炎）上市，其他四个临床在研药物也并不是针对COVID-19设计的，而是COVID-19大流行后新增的相关临床研究。
Remdesivir名为SIMPLE(Moderate)临床III期试验是一项对接受5天疗程+标准护理组、接受10天疗程+标准护理组与标准护理组在中度COVID-19患者中的疗效研究。结果显示5天疗程组第11天临床改善患者比例与标准护理组相比有统计学差异（p=0.017），而10天疗程临床改善患者比例无差异（p=0.18），患者接受氧气支持的比例分别为6%、7%和11%，死亡率分别为0%、1%和2%。一项ACTT(NIAID)临床III期结果显示，接受Remdesivir治疗的患者康复时间比接受安慰剂的患者快31％（p<0.001），中位恢复时间为11天，而安慰剂组为15天，死亡率分别为7.1％和11.9％[3]。安全性方面，7.3％的患者发生≥3级ALT升高，而3.0％的患者由于肝指标升高而终止治疗。Remdesivir临床结果与大家所期待的还是有一定差距且肝毒性还有待考察。
此外，早期也有关于其他RdRp抑制剂的临床结果。结果显示RdRp抑制剂Umifenovir和Lopinavir/Ritonavir在国内COVID-19临床研究中无法使患者获益，病毒核酸转阴时间与安慰剂相比无显著差异[4]。短期使用Lopinavir/Ritonavir还会出现胃肠道不良反应，影响患者康复。可见，RdRp抑制剂在COVID-19的道路上走的并不顺畅，小编认为RdRp抑制剂成为COVID-19特效药的可能性不大。
表1.病毒相关靶点临床研究
（2）宿主相关小分子药物临床研究
临床上与病毒入侵宿主直接相关的在研小分子药物不多，仅2个，即TMPRSS2抑制剂Camostatmesylate和PIKfyve抑制剂Apilimod。Camostat是1985年上市药物，用于治疗胰腺炎，目前开展COVID-19相关临床试验，处于临床II/III期，开始时间为2020年7月，预计完成时间2021年8月；Apilimod处于临床II期，开始时间为2020年7月，预计完成时间2021年1月。
除此以外，现阶段开展最多的是针对病毒感染引起的继发症，如细胞因子风暴、抗炎、器官衰竭等。研究火热的JAK抑制剂、BTK抑制剂等免疫抑制剂也参与了相关的临床研究，JAK1/JAK2抑制剂Baricitinib还开展了与Remdesivir联用的临床III期试验。值得一提的是PI3K/mTOR抑制剂Dactolisib正在开展预防65岁以上老人感染COVID-19的临床III期研究，这是唯一一个开展预防研究的小分子药物，临床结果值得期待。
小编是万万没想到降糖药物Dapagliflozin也能和COVID-19扯上关系。这可能是由于心血管并发症，包括急性心肌损伤和心力衰竭在COVID-19患者中较为常见，似乎是导致预后差和死亡的关键因素[5]，而Dapagliflozin已被证明在2型糖尿病患者中具有心脏和肾脏保护作用，或可为COVID-19患者的重要器官提供保护措施。2019年上市的治疗多发性骨髓瘤药物Selinexor也加入了这波热潮，真的是只有你想不到的，没有你做不到的。
表2.宿主相关靶点临床研究
综上，小编认为当前小分子药物大多以辅助治疗为主，改善病毒感染引起的继发症状，成为COVID-19的特效药可能性不大，而且小编认为多数企业可能纯粹想蹭一波热度，推动资本运作和产品宣传。此外，病毒直接相关的RdRp抑制剂也未表现突出的临床结果，但与病毒侵入直接相关的TMPRSS2和PIKfyve抑制剂可期待一下临床结果。若有不当之处，还请大家纠正和指点。
参考资料
[1]WHO官网.
[2]Carmen Gil et al. COVID-19: Drug Targets and Potential Treatments. J.Med. Chem. 2020, DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00606.
[3]J.H. Beigel et al. Remdesivir for the Treatment ofCovid-19–Preliminary Report. N. Engl. J. Med. 2020,DOI:10.1056/NEJMoa2007764.
[4]B. Cao et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalizedwith Severe Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 382(19):1787-1799.
[5]Giacomo Grasselli et al. Baseline Characteristics and Outcomes of1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of theLombardy Region, Italy. JAMA. 2020, 323(16):1574-1581.
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