构筑手性碳-碳键一直是化学家关注的热点亦是难点。前期，南方科技大学刘心元课题组报道了铜催化的二级烷基卤化物和末端炔烃发生交叉偶联反应来构筑手性的C(sp3)-C(sp)键（Nat. Chem. 2019, 11, 1158.）（图1a）。然而，该方法仍然有提升的空间，因为很多烷基卤化物需要繁琐的合成步骤；其次一些烷基卤化物不稳定，在反应条件下并不能生成目标产品。相对而言，烷基羧酸是一类廉价、易得、稳定的有机化合物。目前，过渡金属催化的烷基羧酸或它们的氧化还原活性酯发生的自由基脱羧交叉偶联反应构筑碳-碳键已取得了很大的进步。然而，直到目前为止使用易得的末端炔烃实现脱羧交叉偶联不对称转化尚未见报道。究其原因可能是由于这类高活性的前手性烷基自由基中间体较难实现立体控制，其次末端炔烃在反应体系中很容易发生Glaser自身偶联反应生成副产物二炔。最近刘心元课题组首次报道了使用末端炔烃实现了不对称自由基脱羧炔基化反应（图1b）。该方法的成功在于使用的铜催化剂既可以作为光催化剂也可以作为交叉偶联反应的催化剂。其次，作者也成功地抑制了烷基自由基和末端炔烃自身偶联反应。而且，与作者之前报道的方法（图1a）相比该方法底物范围有所拓宽，可以合成一些使用烷基卤化物不能得到的手性炔化合物。相关研究成果近日在Angewandte Chemie International Edition上在线发表。
图1. 不对称自由基脱羧炔基化反应。
接下来，作者对该反应进行了条件优化。通过偶联不同的N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHP）与2-苯基丙酸我们成功地抑制了烷基自由基和末端炔烃自身偶联反应也提高了反应的收率。经过对其他反应参数的考察，我们最终确定了反应的最优条件为CuI (10 mol%)，L1 (12 mol%)，Cs2CO3 (3.5 equiv.)，溶剂为三氟甲苯，反应温度为室温，光源为24 W蓝色LED灯（图2）。
图2. 优化反应条件。
在最优的反应条件下，作者考察了底物的范围。对于NHP-酯部分，作者发现NHP-酯上连有不同的取代基反应均能有效地进行（图3，3-17）。其中，一些活性基团如氯（图3，7）、酯基（图3，8）、炔基（图3，9）、烯基（图3，10）并未受到任何影响。此外，对于一些非甾体类抗炎药如布洛芬、氟比洛芬等衍生的NHP-酯，反应也能以较高的收率和ee值生成目标产品（图3，18-21）。而且，作者也对天然产物雌素酮进行了后期的官能团修饰（图3，22）。当NHP-酯中含有杂环如吡啶、苯并呋喃、苯并噻吩时，反应也能有效地进行（图3，23-25）。值得注意的是，烯丙位和氨基甲酰基羧酸衍生的NHP-酯也适用于该反应（图3，26-28）。然而，高苄位和三级羧酸衍生的NHP-酯并不适用于该反应（图3，29-30）。与作者先前报道的方法相比，当NHP-酯的邻位连有取代基时，反应可以以更高的收率生成炔基化产品（图3，31-32）。当NHP-酯的对位连有强吸电子或供电子基团以及环状的NHP-酯，反应均能以中等到较高的收率和ee值生成目标产品（图3，33-38），表明该反应具有广阔的底物适用范围。
图 3. 考察活性酯的范围。
接下来，作者探索了炔烃的范围。不论是芳基炔烃、芳杂环炔烃还是烷基炔烃，反应均能有效地生成目标化合物（图4，39-63）。此外，作者还合成了G-蛋白偶联受体GPR40激动剂AMG 837的一个关键中间体（图4，64）。为了验证反应的实用性，作者将手性炔化合物39进行了立体选择性的部分氢化和完全氢化，所得产物的ee值保持（图4，65-66）。同时，作者尝试了两步“一锅法”直接从易得的消旋的羧酸出发顺利地合成了目标产品。作者还将该方法进行了放大量实验，其反应结果与标准反应基本一致。
图 4. 考察炔烃的范围。
一系列的控制实验表明反应可能是经历了自由基历程，其可能的反应机理如下：首先在Cs2CO3的作用下，CuI、配体L1和苯乙炔反应生成中间体I；中间体I被光激发生成中间体II；随后，中间体II对NHP-酯1进行单电子还原生成了自由基中间体IV而本身被氧化为CuII络合物（III）；最后，CuII络合物（III）与自由基中间体IV相互作用生成了目标产品手性炔化合物。同时，又生成了CuI络合物以进入下一个催化循环。
图 5. 可能的反应机理。
总之，刘心元课题组报道了一种可见光诱导的铜催化的末端炔烃参与的不对称自由基脱羧炔基化的新方法。在该方法中铜催化剂扮演了一个双重的角色，既可以作为光催化剂又可以作为交叉偶联反应的催化剂。此外，通过使用不同的NHP-酯，作者成功地抑制了末端炔烃易发生的Glaser自身偶联反应，从而提高了反应的效率。鉴于羧酸的易得和NHP-酯的高稳定性等优点，与相应的烷基卤化物相比，该方法展示了一个较广的底物范围。因此，作者提供了一个有效的、一般的合成手性C(sp3)–C(sp)键以及手性C(sp3)–C(sp2/sp3)键的新策略。
论文信息：
Photoinduced Copper-Catalyzed Asymmetric Decarboxylative Alkynylation with Terminal Alkynes
Hai-Dong Xia, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, Xiao-Yang Dong, Jia-Heng Fang, Xuan-Yi Du, Li-Lei Wang, and Xin-Yuan Liu*
该课题组所有研究项目都得到了国家自然科学基金委员会、深圳市科创委等项目的大力资助。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202006317
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