南京大学陆红健课题组:利用催化Curtius重排反应实现C-N键的高效构建
2020-10-27 01:14:47   来源:

▲第一作者:张一品,葛霞;通讯作者:陆红健
通讯单位:南京大学化学化工学院论文DOI:10.1002/anie.202010974
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本文报道了一种新型的催化Curtius重排反应。利用稳定且易于制备的叠氮甲酸酯类化合物为反应的氮源,一级、二级、三级烷基、烯基或者(杂)芳基羧酸为反应的烷基源,在催化剂Cu(OAc)2和DMAP作用下,高效地实现了C—N脱羧偶联反应。该反应的催化剂廉价易得且用量可降低至1‰,反应条件温和,N2、CO2为反应的唯一副产物,底物普适性及官能团容忍性极佳,可应用于天然产物的后期修饰,具有广阔的应用前景。
背景介绍

A 经典C-N偶联反应由于有机含氮化合物广泛存在于天然产物、有机材料和农医药产品中,因此C—N键的构筑在有机化学中具有举足轻重的地位。自1990年以来,过渡金属催化C—N偶联反应领域取得了重大进展,如Ullmann偶联、Buchwald-Hartwig胺化和Chan-Lam偶联等反应已被广泛报道,然而这些反应依旧不能完全满足化学工作者对于C—N键构筑的需求。
B 近期研究热点——脱羧C—N偶联反应有机羧酸一般无毒无害,对空气或水氧稳定,易于制备,因此它们是催化交叉偶联反应中理想的碳源。长期以来,化学研究者们都致力于研究以羧酸为碳源的脱羧C—N偶联反应。但近年来,研究主要集中在光催化的脱羧胺化领域,G. C. Fu课题组,胡喜乐课题组和MacMillan课题组分别在光催化的脱羧C—N偶联反应中取得了突破性的进展。然而,这些反应往往需要昂贵的光催化剂和复杂的反应条件,极大地限制了这一类反应的推广和应用。
研究出发点与本文亮点

传统的Curtius重排反应可以实现sp2和sp3 C—N的构建,因此广泛应用于含氮化合物的合成过程中。但该反应需要经过羧酸活化、酰基叠氮生成、Curtius重排和亲核进攻等多步反应过程,步骤和原子经济性较差(Path a)。1972年,Yamada等利用磷酰基叠氮(DPPA)作为氮源改进了该反应,但仍需要多步反应过程,且需要有机碱中和反应副产物芳氧基磷酸,原子及步骤经济性较差(Path b)。南京大学陆红健课题组长期以来致力于以有机叠氮化合物为氮源的胺化反应研究,在研究时他们注意到,叠氮甲酸酯类化合物存在一个潜在的反应位点——缺电子羰基。受到Steglich重排和Curtius重排反应的启发,他们设计通过DMAP亲核进攻实现叠氮迁移,再经由Curtius重排和亲核加成过程完成串联反应,从而实现了一个高效的脱羧C—N偶联的反应策略。
相比于近年来开发的光催化脱羧C—N偶联反应,该反应具有以下几点优势:1,廉价的Cu(OAc)2和DMAP为催化剂,无需贵金属光敏剂参与,成本低廉;2,羧酸无需预处理,反应氮源易于制备,便于操作;3,体系无需添加额外的氧化剂和还原剂,无需有机碱中和,可在中性条件下反应,条件温和;4,该体系中84个底物拓展中的分子,平均收率高达87%,反应高效;5,反应过程可以耐受多种官能团,官能团容忍性佳;6,该反应适用于一级、二级、三级烷基、烯基和(杂)芳基羧酸,底物普适性高。
图文解析

对于烷基羧酸的反应,最优条件如下:Cu(OAc)2和DMAP为反应的催化剂(用量低至0.3 mol%),乙腈为反应溶剂,该反应不需要氮气保护,在80 ℃条件下反应3 h,即可以高收率得到预期的胺化产物。当催化剂用量增至5 mol% Cu(OAc)2和10 mol% DMAP时,反应时间可缩短至10 min。作者首先研究了叠氮的底物范围,相比于富电子的叠氮甲酸酯,缺电子的叠氮甲酸酯更容易参与反应。文中使用的大部分叠氮甲酸酯均可由市售的酰氯试剂以近乎当量的收率制得,其中TrocN3为反应的最佳氮源。
值得一提的是,Troc、Cbz基团都是有机化学中常用的保护基。在羧酸底物拓展中,51个烷基羧酸底物,平均收率高达89%,28个(杂)芳基和烯基羧酸底物,平均收率高达80%。具体的底物列表和反应条件读者可以在原文中查询,在此列举几个典型的例子。值得注意点是,该反应在底物拓展过程中展现了优良的官能团容忍性,一系列天然产物和药物分子都高效地完成了预期的脱羧胺化过程,含有手性碳的羧酸分子在反应过程中得以完全保留手性。在放大量反应中,由于反应体系可高效转化,且仅以N2和CO2为唯一副产物,因此产物可通过重结晶纯化,极大地降低了反应成本。
部分烷基羧酸底物:
部分芳基和稀基羧酸类底物
部分应用:
总结与展望

综上所述,陆红健课题组研究者开发了一种铜和DMAP协同催化Curtius重排反应实现了高效的脱羧C—N偶联。该方法底物普适性及官能团容忍性极佳,可应用于天然产物的后期修饰,具有广阔的应用前景,该反应的开发也为C—N偶联反应的实现提供了新思路。该工作由课题组学生张一品和葛霞共同完成,陆红健教授为该工作的通讯作者,南京大学化学化工学院为通讯单位,同时李桂根教授也为该工作提出了宝贵的意见。
心得与体会

作者在开展此工作时曾内心充满迷茫,随着时代发展和科学的进步,有机化学学科也向着高精尖迈进。目前,对优秀的工作要求更高,同时往往需要高端仪器的辅助,或是精密计算的支持,或是跨学科的交叉,或是昂贵的催化剂/配体的协助。在当今的大背景下,这样一篇传统的工作似乎有些“朴素”。然而,随着课题的进展,作者逐步坚信,简单高效且实用的化学转化依旧会被同行们认可,除了追逐科研热点之外,传统的化学转化依然值得精心研究。最后希望本工作能为读者的科研提供一些帮助,也向所有在科研领域辛勤耕耘的人致敬。
参考文献

C—N偶联反应:Prog. Chem. 201830, 1257; Chem. Rev. 2016116, 12564;Chem. Rev. 2019119, 12491.光催化脱羧胺化反应:J. Am. Chem. Soc. 2017139, 12153; Nat. Catal. 20181, 120;Nature 2018, 559, 83.
课题组介绍

课题组主页:https://hysz.nju.edu.cn/luhj/​研之成理

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