EurJOC:金属催化下2-吲哚醇和邻亚甲基苯醌的区域专一性(4+3)环化反应
2020-10-30 01:11:56   来源:

江苏师范大学石枫课题组首次实现了金属催化下2-吲哚醇与邻亚甲基苯醌的C3-亲核性(4+3)环化反应,不仅为探索2-吲哚醇化学中鲜有报道的C3-亲核性反应和金属催化的反应提供了新的思路,而且为构建吲哚并七元杂环骨架提供了高效的方法。

吲哚属于一类重要的杂环骨架,存在于许多天然产物、药物分子以及功能材料结构中。所以,含有吲哚母核的杂环骨架的高效构建已成为有机合成与药物研发领域化学工作者们孜孜以求的目标之一。近年来,2-吲哚醇作为平台分子参与的化学转化已经成为构建吲哚类杂环骨架的重要策略(For reviews: J. Org. Chem. 2017, 82, 7695; Acc. Chem. Res. 2020, 53, 425)。石枫课题组于2016年首次发现了2-吲哚醇的极性反转现象,即2-吲哚醇的C3位由吲哚常见的亲核性转变为亲电性的现象。基于这一特性,实现了一系列2-吲哚醇参与的取代反应和(3+n)环化反应(图1a)。所以,2-吲哚醇的C3-亲电性反应发展地非常充分。与之形成鲜明对比的是,2-吲哚醇的C3-亲核性反应却鲜有报道(图1b)。如果能够开发2-吲哚醇的C3-亲核性,实现另外一类(3+n)环化反应,将可以大大提高此类平台分子的反应兼容性,同时也将为高效构建吲哚类杂环骨架提供新的途径。所以,非常迫切需要发展2-吲哚醇参与的C3-亲核性环化反应。

图1. 2-吲哚醇参与的反应概况

另一方面,由于不稳定的熵效应,七元环的直接构建是有机合成中的难点之一。因此,开发2-吲哚醇参与的C3-亲核性(4+3)环化反应,实现吲哚并七元杂环骨架的直接构建,可以为解决有机合成中这一难点问题提供有效的策略。石枫课题组曾经实现了手性磷酸催化下2-吲哚醇参与的C3-亲核性(4+3)环化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8703),但是金属催化下2-吲哚醇参与的C3-亲核性(4+3)环化反应仍然属于未知的化学领域。利用金属催化实现此类转化,需要解决一些挑战性问题,例如采用合适的反应物、发现有效的金属催化剂、控制好反应的区域选择性等(图2a)。

图2. 挑战性问题和反应的设计

针对以上挑战性问题,石枫课题组采用稳定的邻亚甲基苯醌作为合适的反应物,发现Cu(OTf)2和Ag(OTf)可以作为有效的金属催化剂,不仅可以催化2-吲哚醇与邻亚甲基苯醌的(4+3)环化反应,而且可以很好地控制反应的区域选择性,得到区域专一性的吲哚并七元杂环化合物(图2b)。该反应不仅首次实现了金属催化下2-吲哚醇参与的C3-亲核性(4+3)环化反应,为解决2-吲哚醇化学中存在的挑战性问题提供了新的思路,而且以优良的收率(70%-98%)合成了吲哚并七元杂环化合物,为构建该类杂环骨架提供了有效的策略。

论文信息:

Metal-Catalyzed Regiospecific (4+3) Cyclization of 2-Indolylmethanols with ortho-Quinone Methides

Si-Jia Zhou, Meng Sun, Jing-Yi Wang, Xian-Yang Yu, Han Lu, Yu-Chen Zhang* and Feng Shi*

European Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ejoc.202000693

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European Journal of Organic Chemistry

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