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Angew:多功能的三氟甲基铜络合物实现非活化烷烃的直接C(sp3)–H三氟甲基化2020-12-29

引入三氟甲基进入有机分子骨架可以明显改变分子的代谢稳定性、亲脂性和疏水性,因此发展三氟甲基化的方法和开发新型三氟甲基化试剂得到了包括物质科学、医药、农药等领域科学家的广泛关注。目前,科学家已经开发了亲核、亲电和自由基类型的三氟甲基化试剂,以实现不同类型C–CF3键的构筑。当下发展起来的三氟甲基化方法当中,通过碳氢键活化的方式直接构筑C–CF3键无疑是一条最具原子经济性和步骤经济性的路线。虽然C(sp2)–H活化三氟甲基化已经得到了广泛的研究,但是C(sp3)–H活化三氟甲基化的研究相对较少,目前C(sp3)–H活化模式主要局限于活化的碳氢键,例如羰基的α-位、氮的α-位、苄基的碳氢键等(Scheme 1a)。如何在温和条件下实现非导向、非活化C(sp3)–H的三氟甲基化一直是一个非常有吸引力的课题。 基于最近发展的新型三氟甲基化试剂bpyM(CF3)X(M=Cu, Zn; bpy=2,2-bipyridine),科学家开发了许多苄位三氟甲基化的方法(Scheme 1b)。例如,李超忠课题组利用bpyZn(CF3)2试剂作为三氟甲基化试剂,N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)或者选择性氟试剂作为氧化剂和氢转移试剂,可以实现苄位的三氟甲基化。此外,bpyCu(CF3)3在Zn(Me)2作用下或者UV照射下也可以实现苄位碳氢键活化的三氟甲基化(Scheme 1b)。

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

受Cook等课题组工作的启发,韩国科学技术院(KAIST)Soon Hyeok Hong教授在无外加氢转移试剂和硅类试剂的条件下,实现了非导向、非活化烷烃的C(sp3)–H三氟甲基化。在他们的策略中,bpyCu(CF3)31a在光的促进下得到三氟甲基自由基,CF3自由基首次作为氢转移试剂和三氟甲基试剂,通过氧化自由基-极性交叉反应实现了烷烃的三氟甲基化(Scheme 1c)。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.202012263)。
 在完成了反应条件的优化以及三氟甲基铜络合物的筛选之后,作者对底物的适用范围进行了考察。除了个别底物的选择性中等之外,无论是环状烷烃还是直链烷烃都可以以较高的收率和选择性得到三氟甲基化产物。此外,作者还对一些天然产物和具有生物活性的分子进行了三氟甲基化的研究,同样可以得到目标三氟甲基化产物(Scheme 2)。

Scheme 2. Substrate scope of unactivated C(sp3)–Htrifluoromethylation

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)接着,作者对反应机理进行了研究,通过自由基捕获实验,作者验证了反应过程中生产了三氟甲基自由基。通过氘代环己烷和氘代乙腈与三氟甲基的氘代实验,作者验证了三氟甲基自由基可以作为氢转移试剂。随即,作者提出了三个可能的反应路径:(1)烷基自由基和三氟甲基自由基的直接偶联;(2)经过三价烷基铜物质的还原消除;(3)涉及烷基阳离子和三氟甲基阴离子之间离子耦合的自由基-极性偶联。根据KIE实验以及理论计算对反应过渡态能量的分析,作者认为第三种反应机理的可能性最大(Scheme 3)。

Scheme 3. Computational results following the proposed reaction pathway

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

小结:Soon Hyeok Hong教授基于光作用下具有氢转移和三氟甲基化试剂双功能的三氟甲基前体,以氧化自由基-极性交叉反应的方式实现了非导向、非活化烷烃的C(sp3)–H三氟甲基化