铜催化sp³ C-H键的醚化反应

Tolani K. Salvador, Charles H. Arnett, Subrata Kundu, Nicholas G. Sapiezynski, Jeffery A. Bertke, Mahdi Raghibi Boroujeni, and Timothy H. Warren

J. Am.Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.6b09057

烷基芳基醚单元（R-OAr）不管是在天然产物还是人工合成产物中都是普遍存在的，尤其是在药物活性分子中。尽管Williamson醚合成方法普遍用于包括酚类化合物和卤代烃合成醚在内的醚类化合物的合成，但是副反应消除反应往往不可避免，尤其是位阻比较大的卤代烃。虽然Mitsunobu反应在可以克服以上缺点，但需要三苯基膦及偶氮二碳酸酯类化合物，成本昂贵且原子经济性不高。除此以外，还有芳卤和烷基醇偶联的Buchwald-Hartwig反应及芳卤与芳基硼酸或芳基三氟硼酸酯偶联的Cham-Lam-Evans反应。另一种策略是无金属催化的二芳基碘鎓盐[Ar₂I]X和烷基醇ROH反应得到醚。

尽管通过直接氧化sp² C-H键和醇或酚ROH反应转变为芳基醚C-OR的方法很多，但是关于sp³ C-H键的活化醚化反应的研究进展较为缓慢。在吡啶或喹啉取代的酰胺等定位取代基作用下，sp³ C-H键和烷基醇在钯催化下形成二烷基醚链（如图1a所示），而形成烷基芳基醚则需要醋酸铜和芳基硅酸酯试剂的参与。另一方面，铜催化Kharasch-Sosnovsky反应可以使sp³ C-H键（尤其是烯丙位的C-H键）在过酸酯^tBuOOC(O)R（或^tBuOO^tBu/HOC(O)R）作用下转化为醚，如图1b所示。有趣的是诸如环己烷等饱和的C-H键经酯化和脱氢往往得到烯丙基酯类化合物，而在[Cl₂NN]Cu催化下可以得到二烷基醚Cy-O^tBu，如图1c所示。

在此工作的基础上，Timothy H. Warren团队研究报道了在^tBuOO^tBu作为氧化剂和[(MeO)2NN]Cu(Ⅰ)作为催化剂的条件下，乙酰基保护的酚和底物的 sp³ C-H键直接醚化反应得到烷基芳基醚化合物，如图2所示。进一步的研究表明，尽管R-CH₃、R₁R₂CH₂及R₁R₂R₃CH均能参与反应，但空间位阻最大的R₁R₂R₃CH的sp³C-H参与反应的活性最高，产率也较高。

图1，催化相关的C-H键的醚化和酯化反应

图2，环己烷和乙酸2-萘酚酯的铜催化相关的C-H键醚化反应