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苄氧羰基的脱除方法2017-06-02

苄氧羰基的脱除主要有以下几种方法:

1). 催化氢解;

2). 酸解裂解;

3). Na/NH3(液)还原。

一般而言目前实验室常用简洁的方法就是催化氢解, 但当分子中存在对催化氢解敏感或钝化的基团时,我们就必须采用化学方法如酸解裂解Na/NH3(液)还原等。

催化氢解

催化氢解如下式所示。催化氢解的供氢体可以是H2、环己二烯、1,4-环己二烯、甲酸铵和甲酸等,以后四个为供氢体的反应又叫催化转氢反应,通常这比催化氢化反应更迅速。

图片1

催化剂主要用5-10%的钯-碳、10-20%的氢氧化钯-碳或钯-聚乙烯亚胺,钯-聚乙烯亚胺/甲酸对于除去Cbz要比前两者要好。当HBr/HOAc脱去Cbz保护基时,产物往往带又一点颜色,而且分解产生的溴化苄会产生一些副反应并难以除尽,而催化氢解多数能得到无色得产物。由于硫能使催化剂中毒,因此,含有胱氨酸、半胱氨酸等含硫的肽等N-苄氧羰基氨基衍生物一般不用催化氢解法脱除。一般溶剂可以用甲醇,乙醇,乙酸乙酯, 四氢呋喃等,在醇类质子溶剂中反应速度要快的多。

如果在Boc2O存在下用Pd/C进行氢化,则释放出的胺直接转变成Boc衍生物。而且这类反应往往要比不加Boc2O来的快,其主要由于氢解出来的胺往往会与贵金属有一定的络合,使催化剂的活性降低,和Boc2O反应为酰胺后则去除了这一效果。另外有时在氢解时加入适当的酸促进反应也是一样的道理,避免了生成的胺降低反应的活性。

另外当分子中有卤原子(Cl, Br, I)存在时,一般直接用Pd/C会造成脱卤的发生,一般这种情况下,使用PdCl2为催化剂,以乙酸乙酯或二氯甲烷为溶剂可较好的避免脱卤的发生。

用MeOH/DMF为溶剂时,在Cbz-赖氨酸衍生物氢化的过程中会生成N-甲基化的赖氨酸。使用氨为溶剂时,H2/Pd-C在-33℃下氢化,肽中的半胱氨酸或蛋氨酸单元不使催化剂毒化,此外,氨还会阻止BnO醚的还原,所以对Cbz可得到一些选择性。

 

 酸解脱除

氨基甲酸苄酯在强酸性条件下容易去保护。HBr/HOAc 是酸解脱除苄氧羰基的最常用的试剂。脱除反应主要按下式进行。反应需要消耗2分子的HBr,Cbz的脱除速度随HBr浓度的增大而增大,因此实际上都是采用高浓度的过量HBr/HOAc溶液(1.2M-3.3M)以保证反应的完全。

图片2

含有丝氨酸和苏氨酸的肽或其它含羟基的氨基衍生物用HBr/HOAc脱除Cbz时会发生羟基的O-乙酰化反应。虽然O-乙酰基能用碱皂化或氨解脱去,但为了避免这个副反应,可以改用HBr/二氧六环或HBr/三氟乙酸来代替HBr/HOAc。由于HBr在三氟乙酸中的溶解度较小,因此不能预先制成HBr/三氟乙酸溶液,而只能将保护的肽或氨基衍生物溶于无水三氟乙酸中,先于0℃下通入干燥的HBr,待Cbz大部分脱除后,再室温通短时间以求完全脱除变化基。Cbz被HBr分解产生的溴化苄能同肽中的某种氨基酸反应,也是需要加以注意的。如,甲硫氨酸的硫原子能同溴化苄反应生成S-苄基甲硫氨酸,防止的办法是加入硫醚(CH3SC2H5)为捕捉剂。色氨酸被HBr/HOAc分解产生有色物质,防止的办法是加入亚磷酸二乙酯。硝基精氨酸会发生硝基的部分脱落,改用液体HBr于-67℃处理可以避免。

用液体HF在0℃处理10-30分钟即可将Cbz完全脱去。FSO3H、CH3SO3H、CF3SO3H和C6H5SCH3-TFA也是较好的试剂。Me3SiI在氯仿、乙腈中能于几分钟内选择性脱去Cbz和Boc保护基。对于BBr3/CH2Cl2而言,较大分子的肽的Cbz衍生物可在TFA中去除,因为肽在酸中的溶解度比在CH2Cl2中大。从肽中脱去Cbz,可在TFA中添加0.5 M 4-(甲硫基)苯酚或使用HF/Me2S/对甲苯酚(25:65:10,v/v)来抑制Bn+对芳香氨基酸的加成。

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