联烯结构广泛存在于天然产物分子中，由于具有独特的结构和多个反应位点，还可作为有用的合成模块。因此，发展合成官能化的联烯类化合物的方法至关重要，特别是多官能化联烯基羧酸的合成。2,3-联烯基羧酸常见的合成方法是2,3-联烯基羧酸酯的水解，合成步骤较为繁琐，还存在形成联烯基羧酸和3-炔基羧酸选择性的问题（图1a）。联烯基甲醇氧化也可以合成联烯基羧酸，但唯一的例子是通过微生物转化实现的（图1b）。在水的存在下，炔丙基类化合物可在Pd或Ni催化剂的作用下与CO发生羧化反应合成联烯基羧酸（图1c），2-炔基溴或联烯基金属试剂也可与CO2发生羧化反应完成这一过程（图1d）。除此之外，邻甲氧基羰基苯乙炔与多聚甲醛可发生Crabbé同系化合成2-丙二烯基苯甲酸甲酯，经水解得到相应的2-丙二烯基苯甲酸（图1e），但其局限性在于反应条件比较苛刻，还要使用有毒的CO或化学计量的还原剂，且底物适用范围有限。C-H键活化具有原子经济性和步骤经济性，在合成化学中具有重要的应用。通过C-H键活化的方式合成联烯类化合物无疑是一种理想的合成策略。
浙江大学的麻生明院士课题组认为，联烯基苯甲酸最直接的合成方法是以苯甲酸作为原料、苯甲酸的羧基作为导向基团来完成。最近，他们报道了Ru(II)催化芳基羧酸与乙酸炔丙基酯发生直接的C-H键丙二烯基化合成联烯基苯甲酸的方法（图1f）。反应以手性的乙酸炔丙基酯作为原料，通过手性转移策略实现了高对映选择性联烯基羧酸的合成。相关工作发表在Chemical Science 上。
图1. 联烯基羧酸的合成方法。图片来源：Chem. Sci.
作者首先在[Ru(p-cymene)Cl2]2和NaOAc的存在下，以甲苯作为溶剂，苯甲酸1a和乙酸炔丙基酯2a作为模型底物对反应条件进行了探究，单联烯基化产物3aa的收率为7%，同时可回收67%的2a（图2，entry 1）。随后作者考察了不同溶剂对反应结果的影响，该反应在二氧六环、DCE、CH3CN、THF中都能进行，甚至在水中也可以进行，但在水中得到了单联烯基化产物3aa和双联烯基化产物4aa的混合物，产率很低。反应在MeOH中进行可大大提高收率：单联烯基化产物3aa的收率为36%，双联烯基化产物4aa的收率为16%。接下来，作者还尝试加入一系列的添加剂，如图2所示，当使用K2CO3作为添加剂时，3aa和4aa的总收率为64%。反应在EtOH中进行可提高总收率，但3aa/4aa的选择性较低。当使用2.6当量的苯甲酸作为添加剂时，反应的收率最高，选择性为58/14。反应在空气中进行几乎不受影响。
图2. 苯甲酸1a邻位联烯基化反应的条件优化。图片来源：Chem. Sci.
作者还进一步研究了苯甲酸1a与几种炔丙基醇衍生物的反应情况，考察离去基团效应，发现OAc是最好的离去基团（图3）。
图3. 离去基团效应。图片来源：Chem. Sci.
在优化的反应条件下，作者以1.0 mmol量级对底物的适用范围进行了考察（图4和图5）。苯甲酸1a单联烯基化产物3aa的产率为55%，双联烯基化产物4aa的产率为10%。在标准条件下，4-溴苯甲酸1n能顺利转化为单联烯基化产物3na（45%）和双联烯基化产物4na （26%）。
图4. 单联烯基化反应和双联烯基化反应。图片来源：Chem. Sci.
对于邻位单取代的苯甲酸，卤原子（包括氟、氯、溴和碘）、CF3和OCF3等吸电子基团均具有良好的兼容性（图5）。3ba的结构还通过X射线单晶衍射得以证实。给电子基团如甲氧基、苯氧基取代的苯甲酸均可得到联烯基化的产物。2,3-二氯苯甲酸（3ja）、2-甲基-3-硝基苯甲酸（3kf和3kg）和2-氯-4-溴苯甲酸（3lf）也能发生联烯基化，产率中等到良好。β-萘甲酸具有多个C-H键活性位点，参与反应得到3-联烯基化产物3ma和3me。作者还对乙酸炔丙基酯的底物适用范围进行了研究，也能顺利得到相应的产物。
图5. 底物适用范围的考察。图片来源：Chem. Sci.
2-溴苯甲酸1d与2g进行克量级规模的反应也能顺利得到联烯基化产物3dg，产率为67%（图6）。
图6. 克量级规模实验。图片来源：Chem. Sci.
反应使用光学活性的乙酸酯(S)-2f（99% ee）作为底物可以得到轴手性的联烯基苯甲酸(Sa)-3gf（99% ee)和(Sa)-3kf (97% ee)，实现了高效的手性转移（图7a）。该方法为具有光学活性的联烯基苯甲酸的合成开辟了一条新的途径。同时，这一结果表明乙酸酯和Ru催化剂的配位决定了炔插入的区域选择性和β-OAc消除的立体选择性。为了进一步探讨这种方法的合成用途，作者还设计了几个合成应用实验（图7b）。联烯基苯甲酸3dg经AuCl(LB-Phos)和AgOTS处理后可转化为内酯5dg，产率88%。该联烯基苯甲酸还可与碘进行碘代内酯化反应得到6dg，产率为71%。
图7. 合成应用。图片来源：Chem. Sci.
为了深入了解该反应的机理，作者设计了对照实验。反应首先在CD3OD和D2O (2：1)的混合体系中进行，2-氟苯甲酸1b作为底物得到相应的苯甲酸D-1b，其氘掺入率为95%（图8a），表明C-H键活化在催化体系中是可逆的。随后，他们设计了1b和D-1b与2a的平行反应，通过核磁共振分析监测产物3ba的浓度（图9），并测定了1b和D-1b的反应速率(k)。他们观察到了一级动力学同位素效应，表明C-H键断裂是决速步。
图8. 反应机理的研究。图片来源：Chem. Sci.
图9. 3ba的浓度-时间曲线。图片来源：Chem. Sci.
此外，作者还发现反应初始的速率与Ru催化剂的量呈线性依赖关系（图10）。他们使用2-氟苯甲酸1b和炔丙基乙酸酯2a测定了各反应物的反应级数。根据ln([1b])与反应时间的线性关系，1b和2a均遵循一级反应速率定律（Ln([1b])=-k1t+ln[1b0]和ln([2a])=-k2t+ln[2a0]），基于这些数据，作者提出速率方程为d[3ba]/dt=k•[Ru]•[1b]•[2a]。
图10. 反应级数的研究。图片来源：Chem. Sci.
为了进一步了解苯甲酸在反应中的作用，作者采用不同摩尔比的苯甲酸1b与炔丙基乙酸酯2a反应。初始4小时的产率与时间分布基本相同，表明苯甲酸的量对最终产物的形成影响很小，过量的苯甲酸对产物的形成也没有太大的促进作用，然而不能排除苯甲酸作为Brønsted酸可促进Int2到Int3的插入过程。
作者提出了如图11所示的催化循环。首先，C-H键活化步骤通过CMD过程形成环状中间体Int1，随后，乙酸酯的羰基与环化物种中的Ru配位生成Int2，接着通过C-C三键的顺式插入得到Int3。Int3通过顺式β-OAc消除产生联烯基化产物，同时释放Ru物种，由此构成循环。醋酸盐在顺式插入和顺式β-OAc消除中起着重要的作用。
图11. 可能的反应机理。图片来源：Chem. Sci.
总结
麻生明院士课题组报道了一种合成联烯基苯甲酸的新策略，反应通过Ru催化羧基导向苯甲酸与炔丙基乙酸酯发生C−H键联烯基化反应。反应的条件温和，可在空气中进行，官能团兼容性好，还可通过高效的手性转移策略制备具有光学活性的联烯基苯甲酸。该方法对合成联烯类化合物及相关化合物具有重要意义。
