JACS：光催化（多）卤代杂芳烃的位点选择性巯基化反应

杂芳烃骨架在药物中广泛存在，因此其选择性官能化反应备受关注。带有多个杂原子取代基的修饰通常从相应的卤化前体开始。最常见的合成路线是杂芳基亲核试剂与硫亲核试剂的直接亲核芳香取代反应（S_NAr）。由于中间体Meisenheimer络合物的内消旋稳定性，许多缺电子的杂芳烃在该转化中表现出优异的反应性（Figure. 1a）。然而，关于富电子五元杂芳烃的选择性巯基化的报道却寥寥无几（Figure 1b）。由于富电子C-X键难以完成氧化加成以及硫物种会导致催化剂中毒，因此过渡金属催化五元杂环巯基化的例子也比较少见。目前的替代方法通常是经卤锂交换进行锂基化，然后用二硫亲电试剂进行捕获。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

从概念上讲，巯基亲核试剂转换成巯基自由基将为S_NAr型过程提供互补的反应活性（Figure 1c）。巯基是亲电子的，因此能与富电子的杂环芳烃加成，并在氧化还原中性的均裂芳香取代中取代卤素原子（HAS）。然而，迄今为止还未有芳香C-X键与巯基自由基经HAS过程直接进行取代反应的报道。近日，德国明斯特大学Frank Glorius教授课题组报道了（多）卤代富电子杂芳烃的选择性巯基化的新策略。该反应在简单的光催化条件下进行，并且对最富电子的位置表现出优异的选择性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c01630）。

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研究初期，作者以[Ir(dF(CF₃)ppy)₂dtbbpy]][PF₆]作为光催化剂，在可见光（λ_max=450 nm）照射下将N-甲基-4,5-二氯咪唑1a和硫醇2a在MeCN中反应16 h，以77%的收率获得所需的C-S键偶联产物3a（Table 1，entry 1），并且反应对C5位具有优异的选择性。随后，作者考察了多种不同极性的溶剂，发现反应在DMA中收率几乎能达到定量（entries 2-4）。控制实验证明了光和光催化剂的必要性（entries 5和6）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳条件下，作者首先考察了五元杂环的底物范围（Table 2）。多种取代的5-氯咪唑底物都能顺利在C5位选择性地进行硫基化，并以优异的收率得到产物3a–3m。其他富电子的杂环如噻吩、呋喃、吡咯等也是合适的底物，并以中等至良好的收率得到C2位选择性巯基化产物3n–3v。接着，作者考察了硫醇的适用范围。一级、二级和苄基硫醇3w–3y与该反应体系兼容。由于空间效应，叔硫醇并不适用。含吸电子、给电子基团的苯硫醇3ad–3ai都能参与反应，且收率良好。此外，该方法在后期官能化中也具有较好的实用性。含有生物素骨架或者保护的葡萄糖的硫醇能顺利得到相应的产物3aj和3ak，收率良好。连有胆固醇骨架和多肽结构的硫醇也具有良好的耐受性（3al–3an）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应的机理进行探究。烯烃1a、硫醇2a和1-辛烯7的1:1:1混合物的竞争实验证明了巯基自由基的形成。在标准反应条件下，反应分别以32%和68%的收率得到巯基化杂芳烃3a和氢化巯基化产物8。这个结果表明，巯基自由基可能是经过均裂的芳环取代过程，而非阳离子自由基促进的S_NAr过程。以偶氮二异丁腈为自由基引发剂的实验结果进一步证实了该反应可能经过自由基链机理。随后作者提出了以下反应机理，并由密度泛函理论（DFT）研究结果证实。自由基链经过光催化氧化和硫醇2的去质子化引发以生成巯基自由基A。杂芳烃1a最富电子的C5位上进行均裂的芳族取代并脱除氯离子阴离子形成自由基阳离子C（ΔG=-7.7 kcal/mol）。而自由基在C4位进攻伴随着明显更高的能垒（ΔΔG‡= 4.6 kcal/mol），这与观察到的位点选择性一致。然后，自由基阳离子C经硫醇2氧化形成产物并使链增长。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者发展了富电子杂芳基卤化物与硫醇经形式S_NAr过程的位点选择性巯基化反应。该反应条件温和，且简单通用。该光催化策略可在分子中最富电子的位置实现C-S偶联，并具有理想的选择性，且收率极高。