▲第一作者：徐畅；通讯作者：张新刚 研究员
通讯单位：中国科学院上海有机化学研究所论文DOI：10.1002/anie.202008498
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中国科学院上海有机化学研究所张新刚课题组于2016年首次提出了螯合基团辅助（chelating group assisted strategy, CGA）的烯烃双碳官能团化反应策略。本文基于这一策略首次实现了过渡金属催化下环内烯烃，环内烯胺的三组分双碳官能团化反应。该反应利用镍为催化剂，将简单的环内烯胺与芳基锌试剂和二氟烷基溴代物进行高效地组装，以高度的反式选择性合成了一系列含氟γ-氨基酸和多肽化合物，为药物化学、化学生物学及相关领域的研究提供了高效、简便和实用的方法。
背景介绍

镍催化的烯烃双碳官能团化反应作为一种多组分反应，可以一步同时构筑两个C-C键，迅速建立分子的结构多样性，目前受到了化学家们越来越多的关注。2016年，中国科学院上海有机化学研究所张新刚课题组首次提出了镍催化下螯合基团辅助（CGA）的烯烃双碳化反应策略（Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 12270）。受到该策略启发，随后多个国内外课题组利用其发展了不同类型的烯烃双碳化反应（J. Am. Chem. Soc. 2017,139, 10653；J. Am. Chem. Soc. 2017,139, 10657；J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6835；Chem. Sci. 2018, 9, 600; J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 9604; J. Am. Chem. Soc.2020, DOI: 10.1021/jacs.0c05254）。但到目前为止，该领域的多数工作都集中于对端烯的研究，对于内烯烃或环状烯烃，除了降冰片烯之外（J. Organomet. Chem. 1984, 275, 129-138），相关的研究却报道的非常少。如何实现环内烯烃的双碳化反应依然是该领域的一个难点。
研究出发点

环内烯胺在有机合成中是一类运用十分广泛的合成子，其双键可以发生多种类型的反应最典型的有环加成反应，可用于生物碱类天然产物的全合成。另一类利用环内烯胺的主要反应是经锂化与亲电试剂的反应，其可以合成α-取代的氮杂环（图1B）。虽然这两种方法在有机合中具有重要应用，但是前者仅能有效合成氮杂并环体系，后者由于强碱的使用，对于重要官能团兼容性较差。并且，已有发展的这些方法均不能有效合成具有张力的多取代氮杂环丁烷。这类杂环在药物化学中具有重要应用，但是目前能够高效合成该类化合物的方法却并不多见。鉴于多取代的饱和含氮杂环和含氟基团均在药物化学中具有重要应用（图1A），作者设想若能将环内烯胺直接应用于镍催化的烯烃双碳化反应中，将可以一步高效构建多取代的饱和含氮杂环，并选择性地将含氟基团引入到有机分子中，从而可以进一步发展镍催化的烯烃双碳化反应，并同时为新药研发提供高效简便的方法（图1C）。
▲图1

图文解析

A. 反应发现与条件优化为了验证CGA策略对环内烯烃的适用性，作者选用易于合成的N–Boc保护的五元环内烯胺1a作为烯烃底物，在镍催化下与廉价易得的溴二氟乙酸乙酯2a和芳基锌试剂3a反应，并进行了条件优化。该底物能在镍催化条件下高立体选择性生成反式氟烷基-芳基化产物（dr >20:1），反应的最佳催化剂为NiI₂/2,9-二甲基-1,10-菲罗啉。随后通过调节含氟底物的取代基，将乙酯变为叔丁酯，控制底物的反应活性，降低含氟底物的分解，反应的最优产率能够达到80%。
Table 1. Representative results for optimization of Ni-catalyzed aryldifluoroalkylation of endocyclic enecarbamates 1a ^[a]

[a] Reaction conditions (unless otherwise specified): 1a (0.4 mmol, 1.0 equiv), 2 (1.5 equiv), 3a (1.5 equiv in THF), and DMA (2 mL). [b] Determined by ¹⁹F NMR using benzotrifluoride as an internal standard; the number given in the parentheses is the isolated yield. [c] The diastereoselectivity of 4c is > 20:1 determined by both ¹⁹F NMR and ¹H NMR after deprotection of Boc by Sn(OTf)₂.