羰基和亚胺的立体选择性烯丙基化已经发展成为最强有力的碳-碳键形成反应之一。其他π体系如活化烯烃的烯丙基化也以α，β-不饱和羰基的共轭烯丙基化以及烯丙基-烯丙基交叉偶联反应的形式进行了探索。Morken, Carreira, Feringa, and others (方案1a)已经实现了沿着这些路线的高度立体选择性催化体系。在作者这个研究领域的努力中，在作者自己在这一研究领域的努力中，作者开始对探索新型亲电试剂的烯丙基化感兴趣，并特别被应变的中间杂双环烯烃所吸引。这些化合物的去对称化已经被Lautens and many others发展成高度有用的转化。然而，这些研究中使用的碳基亲核试剂的范围主要限于简单的非官能化芳基硼酸、烷基锌或格氏试剂。由于这些去对称化产物在化学合成和药物化学中是有用的构件，新的合成通用亲核试剂的引入将大大扩展这种转化的效用。新加坡国立大学赵宇课题组于2015年报道了首次使用易操作的烯丙基三氟硼酸钾作为烯丙基化试剂的杂双环烯烃的催化立体选择性烯丙基化(方案1b)。此外，还实现了有趣的发散反应性:这些烯烃的前所未有的氢烯丙基化或开环烯丙基化产物可以通过简单的催化反应条件的切换而高效地得。(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13696 –13700.)

在过去的几十年里，为了促进可持续的化学合成，人们一直在大力推动用更经济、更丰富的贱金属催化剂来替代贵金属催化剂。更具体地说，钴基催化剂已经被积极地用于烯烃官能化，这是有机合成中极其重要的转变。近年来，钴催化加氢、硼氢化、氢酰化和烯烃的相关转化取得了很大进展，其中烯烃的加氢钴化是一个关键步骤。在作者的研究中，作者发现钴盐是烯丙基化反应最有效的催化剂。这种转化包括一个关键的碳钴化步骤，因此大大扩展了钴催化的烯烃功能化的范围。

模型底物1a烯丙基化的代表性优化研究总结在表1中。所有的金属络合物和烯丙基三氟硼酸钾都是从商业来源获得的。在最初检测的各种金属配合物中(条目1-5)，只有[{Rh(cod)Cl}2]以中等产率产生了作为单一顺式异构体的意外氢烯丙基化产物2a(条目3)。在这些反应条件下根本没有得到预期的产物3a。通过对各种金属盐进行更彻底的筛选，作者兴奋地发现，通过使用溴化钴(条目7)，2a获得了68%的更高收率，尽管其他钴盐，如乙酸钴，在类似的反应条件下没有显示出反应性(条目6)。出于对形成2a的质子来源的好奇，作者在严格无水的条件下进行了与条目7中相同的反应，这导致2a的产率仅为9%，因此表明催化转化需要外部质子来源。基于这一观察，然后检查不同的质子供体(条目8和9)，其中乙醇被证明是最有效的选择。考虑到烯丙基三氟硼酸钾在THF的溶解度有限，作者测试了相转移催化剂如四丁基碘化铵TBAI的使用。这一改进进一步将2a的产率提高到81%(条目10)。还考察了各种膦配体对烯丙基化反应的影响。对于铑络合物催化的反应，加入双(膦)配体，如1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)，完全停止反应。然而，当相应的钴催化反应在PPh3或dppp的存在下进行时，观察到反应结果的有趣的完全转变:醇3a仅作为单一非对映体产生(条目11和12)。使用dppp，3a的产率可达75%。与2a的形成相反，这种开环反应对水分不敏感。加入其他质子供体如乙醇也对反应结果没有影响(条目13)。

由于氢烯丙基化产物2a代表了此类中的一个罕见的例子，并且在有机合成中具有潜在的高度用途，因此探索了该反应的范围(方案2)。在最佳的反应条件下，使用钴钴和三丁基锡化合物，一系列苯并稠合的氧杂双环烯烃进行有效的氢烯丙基化反应，以高产率生产2a–l。众所周知，应变较小的氮杂双环烯烃以及非苯并稠合的氧杂双环烯烃的反应活性要低得多，但作者很高兴地发现，这些化合物的氢烯丙基化反应进行得很顺利，以良好到优异的收率提供了2m–o。仅对于应变小得多的2p，获得了40%的中等产率，即使具有更高的催化剂负载量。还值得注意的是，底物中的各种官能团，包括醚、酯、磺酰胺和氨基甲酸酯，都具有良好的耐受性。

值得注意的是，所有的氢烯丙基化产物都是作为单一的同非对映异构体获得的，因此这意味着底物结构中的杂原子可能与钴催化剂相互作用，并在关键的碳钴化步骤中在同一侧指导烯丙基加成。与这一假设相一致，当苯并降冰片二烯(具有亚甲基桥的1a类似物)作为底物进行测试时，根本没有获得任何产物。总的来说，这种简单的钴催化过程产生了一系列高效的新型氢烯丙基化产物。一种对映选择性变体的开发正在进行中。

由于钴/双(膦)配合物的使用诱导了完全的发散反应性以产生开环产物3a，因此测试了大范围的手性双(膦)配体以实现3的对映选择性合成。配体筛选的代表性数据总结在表2中。与溴化钴结合，Josiphos和bdpp被证明是配体的最佳选择(条目5和8)。在这两种情况下都实现了70%的良好产率和优异的对映选择性。在这一点上，用bdpp测试了不同的钴盐，CoCl 2的使用使化学产率略有增加(条目11)。最后，进行了更彻底的溶剂筛选。THF和DCE的混合溶剂(1:1)被证明是以81%的产率提供3a的最佳溶剂，几乎完美地大于99:1的e.r.(条目12)。

在最佳反应条件下，考察了对映选择性开环烯丙基化的范围(方案3a)。在芳基结构上带有电子中性、吸电子和给电子取代基的各种烯丙基化产物(3a-h)通过内消旋底物的去对称化以均匀的高产率和优异的对映选择性产生。向活性较低的非苯并稠合底物的延伸被证明是部分成功的。高度官能化的环己二烯3i以74%的收率获得，同样具有99∶1的优异的e.r .值。虽然3j可以在较高的e.r.值下获得，但该反应的效率需要进一步优化。3b的相对和绝对构型由单晶X射线分析明确指定。其他产品的配置是通过类比分配的。除了内消旋烯烃的去对称化之外，对映选择性烯丙基化也成功地扩展到外消旋4的区域辐合开环(方案3b)。两种异构产物，3k和3l，以良好的产率(总和为75%)和优异的对映选择性(> 99:1的相对收率)产生。

这两个系列的烯丙基化产物都是合成通用的，它们的代表性衍生物如方案4所示。2a中末端烯烃的硼氢化，然后氧化，得到醇5，总收率为82%。在带有对二甲氧基取代基的2i的情况下，使用CAN氧化以合理的产率产生相应的醌6。对于开环产物，羟基和烯丙基单元可以以不同的方式进行操作，例如3 f的溴醚化，以83∶17的良好d.r.值得到7，有利于非对映体，如方案4所示。

为了阐明该反应的机理，我们用取代的烯丙基化试剂测试了该反应(方案5a)。当在标准氢烯丙基化条件下测试α-甲基烯丙基三氟硼酸钾(8)或巴豆基三氟硼酸钾(9)时，产生相同的产物2q(作为E/Z异构体的混合物)。这些结果有力地支持了钴对烯丙基物种的中间体。9的反应性远低于8。然而，在使用9的反应中使用更高负载量的钴催化剂可以将2q的产率提高到中等水平。此外，各种取代的试剂如α-乙基烯丙基三氟硼酸盐和α，α-二甲基烯丙基三氟硼酸盐也被证明在氢烯丙基化中分别以合理的产率成功地输送2r和2s(方案5b)。在我们的反应中，容易得到的钴盐被用作催化剂。自由基清除剂如丁基羟基甲苯(BHT)的加入对反应性或选择性没有显著影响(方案5c)，因此意味着在该反应中不涉及单电子转移。对于开环反应，发现产物的对映选择性与手性配体的对映纯度成正比，基于这些初步研究，作者提出反应由钴(ⅱ)/双(膦)配合物(1∶1的比例)催化。

作者提出方案6中所示的反应途径作为有效假设。钴盐与烯丙基三氟硼酸盐的金属转移可能产生烯丙基钴物种A，其两端可以通过反应的对烯丙基钴中间体平衡。然后通过A对烯烃底物进行顺式烯丙基钴化反应，生成B作为常见中间体。在不存在配体的情况下，C-Co键直接经历质子分解以产生水解产物2。当氘代乙醇在其他相同条件下用作质子源时，氧杂双环2a’作为单一非对映体获得，具有大于98%的氘代标记，因此推测为立体保持性质子化。在膦配体的存在下，相反，β-O消除而不是进行质子分解，得到C，然后将C转化为D，从而生成产物3。将进行更详细的机理和计算研究，以更好地理解这种有趣的发散反应的起源。

总之，作者开发了一种由钴催化的杂双环烯烃的前所未有的烯丙基化反应。通过使用钴盐或钴/双(膦)配合物作为催化剂，实现了不同的反应性。该方法使用商业上可获得的廉价催化剂和试剂，并以高效率和立体选择性提供高度合成价值的产品。作者实验室目前的工作重点是将这种烯丙基钴化反应扩展到其他类型的烯烃以及其他Π-体系。