Angew. Chem. ：串联脱氢驱动2-取代苯并恶唑的合成

2-取代苯并恶唑是一类重要的有机化合物，其骨架广泛存在于药物、天然产物等一系列有机生物活性分子中，其在功能材料领域也有广阔的应用。但是目前它的合成方法非常有限，大多都需要通过从底物范围狭窄的邻氨基苯酚出发，通过苛刻条件下的多步反应来得到。因此，使用简单易得的原料，快速精准地模块化合成结构复杂、官能团密集的苯并恶唑类化合物对化学工作者来说是一个巨大的挑战。

近些年来，环己酮通过脱氢芳构化作为芳基源构建苯酚、芳醚和芳胺等一系列骨架的反应陆续被报道，但其却很少被用来构建含氮杂环。在前期研究的基础上，福建物质结构研究所苏伟平团队设想利用简单环己酮和一级胺为起始原料，通过串联的连续多步脱氢来构建苯并恶唑杂环，如上图所示。为了实现从环己酮和胺合成2-取代苯并恶唑，必须要克服以下三个挑战：

1. 环己酮和胺缩合后，必须要在原羰基的α位引入氧原子来形成新的羰基；

2. 反应的氧化剂必须既能氧化脱氢芳构化，又能作为氧转移试剂将氧原子引入到底物中；

3. 为了避免β氧化、直接脱氢芳构化等竞争性的副反应，反应的氧化剂必须能够精确区分反应各步中间体反应性的差异，使反应有序地按照胺酮缩合、α-氧合、脱氢芳构化、氧化关环次序依次进行。

在经过一系列条件优化后，作者对环己酮的底物适用范围进行了扩展，一系列γ，β和α取代的环己酮都能够顺利进行，包括三氟甲基、酯基和保护氨基等极性官能团。同时，作者也对一级胺的适用范围进行了探索，包括天然产物、药物和药物片段在内的一系列种类复杂、骨架多样的一级胺都能以中等到优秀的产率得到目标产物。

鉴于2-取代苯并恶唑结构在许多具有生物活性的物质中普遍存在，作者成功将该方法应用于上市药物（Tafamidis，Benoxaprofen和Flunaprofen）和一系列候选药物的合成中（图3），极大简化了合成步骤，降低了反应的成本，证实了该反应在2-苯并恶唑类药物研发方面具有广阔的应用前景。

在该工作中，苏伟平团队发展了串联连续脱氢驱动环己酮与一级胺的交叉偶联反应，利用TEMPO的多种反应模式实现了2-取代苯并恶唑的合成。该反应无过渡金属参与，不仅操作简单、条件温和、官能团兼容性好、选择性高，而且对药物分子和复杂分子的合成和后期修饰同样具有很好的效果，为2-取代苯并恶唑类化合物的合成提供了一种新策略。

论文信息

A Tandem Dehydrogenation-Driven Cross-Coupling between Cyclohexanones and Primary Amines for Construction of Benzoxazoles

Biping Xu, Weiping Su

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202203365