Angew. Chem. ：金属钌催化9-菲酚衍生物的不对称氢化反应

芳烃化合物的不对称氢化是直接构建结构多样的光学纯饱和或部分饱和的碳环和杂环化合物最直接、高效的方法。近年来，杂环芳烃的不对称氢化已取得重大进展，实现了系列N-, O-, S-杂芳香化合物的高效、高选择性地不对称氢化，并成功应用于生物碱和手性药物的合成中。但对简单易得的酚类化合物（如苯酚、萘酚和菲酚等）的不对称氢化，目前还未见报道。在过去的几十年里，苯酚和萘酚的多相非手性催化加氢得到了广泛的研究，但普遍存在反应条件苛刻、官能团耐受性差、底物范围受限和化学选择性较差等缺点。最近，Huang课题组利用基于邻菲啰啉骨架的PN3-Ru的钳形催化剂，首次实现了苯酚和萘酚化合物的均相氢化，高化学选择性和高产率的获得了消旋环己醇和1,2,3,4-四氢萘酚产物，但该催化体系仍存在反应条件苛刻（强碱和170 ℃）和底物范围受限等问题。因此，实现酚类化合物的高效、高选择性不对称催化氢化仍具有极大的挑战性。

近年来，中国科学院化学研究所范青华研究员课题组一直致力于芳香化合物的不对称氢化研究。近日，该研究小组利用碱促进的“互变异构去芳构化”策略，首次实现了9-菲酚衍生物的高效、高对映选择性不对称催化氢化反应，获得高达98% 的产率和 > 99% ee值。首先，以9-菲酚为模型底物，作者对溶剂、碱添加剂和金属催化剂等进行了系统的筛选，发现以三氟乙醇为溶剂，Na₂CO₃为碱和六甲基苯环为茂环的手性二胺钌配合物为催化剂时，在50 oC下反应24小时，能够取得最好的反应活性（> 99% conv.）和最佳的对映选择性（> 99% ee）。值得注意的是，当催化剂用量降低到1 mol %时，延长反应时间至36 h，反应仍然能获得优异的转化率和对映选择性。在最佳反应条件下，作者对底物适用范围进行了详细考察，结果下图所示。总体来看，在2 mol%的催化剂用量下，具有不同取代基的9-菲酚衍生物均能顺利氢化，并以优异的的分离产率（89%-98%）和对映选择性（98%->99% ee）制备了一系列电子效应和立体效应不同的手性9,10-二氢9-菲酚衍生物。值得一提的是，一些对氢化条件比较敏感的官能团如卤素、酯基、-Bpin和-Si(Me)₃等都具有很好的兼容性。而酮羰基和硝基则被还原成相应的醇和氨基。

在成功实现9-菲酚衍生物的高效不对称氢化基础上，作者同时考察了9,10-双取代菲酚衍生物的不对称催化氢化。如下图所示，一系列10-烷基取代的9-菲酚化合物均能顺利氢化，并以优异的的分离产率（89%-96%）、非对映选择性（> 20:1 dr）和对映选择性（97%-99% ee）得到了系列手性10-位烷基取代的9,10-二氢9-菲酚衍生物。值得一提的是，手性产物具有非常优异的非对映选择性，其可能原因是在氢化反应中存在动态动力学拆分过程。此外，对于10-位含有吸电子的-Br、酯基和氰基，以及苯基的底物则不反应。

最后，作者对催化反应过程和机理进行了研究。通过NMR对反应中间体的捕捉及氘代实验，证明了该催化反应经历了“碱促进的互变异构去芳构化”过程和“不稳定酮的不对称氢化”过程。即在碱添加剂存在下，能够有效降低酚式结构互变成不稳定酮式结构的能垒，有利于不稳定的酮式中间体生成；随后不稳定酮中间体被金属钌催化剂捕捉从而实现9-菲酚的不对称氢化反应，得到手性9,10-二氢-9-菲醇产物。通过控制实验和氢化产物的单晶结构分析，9-菲酚的氢化反应过渡态符合Noyori提出的芳香酮的协同催化机理，其中催化剂辅助配体与9-菲酚右边苯环之间的C-H/π弱相互作用决定了产物的绝对构型。

综上，范青华研究员团队首次实现了金属钌催化的9-菲酚的不对称氢化反应，高活性、高对映选择性获得具有潜在应用价值的手性9,10-二氢-9-菲醇产物，这也是首例多环芳酚化合物不对称氢化的报道，该工作为实现更具有挑战性的萘酚、苯酚化合物的催化不对称氢化提供了重要研究思路，这将激发更多的研究者发展新的催化剂体系和催化策略来实现更具挑战性酚类化合物的不对称氢化。

论文信息

Ruthenium-Catalyzed Enantioselective Hydrogenation of 9-Phenanthrols

Shu-Xin Zhang, Dr. Cong Xu, Dr. Niannian Yi, Shan Li, Yan-Mei He, Prof. Yu Feng, Prof. Qing-Hua Fan

文章的通讯作者为中国科学院化学研究所的范青华研究员和冯宇副研究员；第一作者是中国科学院化学研究所博士生张树辛。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202205739